A cura di Antonella Di Sotto, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza Università di Roma
Regulation (EU) 2021/468 of 18 March 2021 amending Annex III to Regulation (EC) No 1925/2006 of the European Parliament and of the Council as regards botanical species containing hydroxyanthracene derivatives. Official Journal of the European Communities L 96/6-8.
Il Regolamento (UE) 2021/468 del 18 marzo 2021, che modifica l’allegato III del Regolamento n. 1925/2006, del 20 dicembre 2006, del Parlamento Europeo e del Consiglio, ha vietato l’uso negli alimenti dei preparati delle foglie di aloe (Aloe spp.) contenenti derivati idrossiantracenici, dei derivati idrossiantracenici aloe-emodina, emodina e dantrone (analogo di sintesi), e di tutte le preparazioni in cui sono presenti.
I prodotti suddetti sono stati inclusi nella parte A dell’allegato III del Regolamento medesimo, nella quale sono elencate le sostanze il cui uso negli alimenti è vietato, limitato o soggetto al controllo dell’Unione Europea.
Tale provvedimento è scaturito da evidenze di effetti genotossici e cancerogeni dei suddetti composti, derivanti da studi in vitro ed in vivo, e dall’impossibilità di definire una dose giornaliera sicura. Lo stesso Regolamento ha sottoposto a sorveglianza cautelativa i preparati a base di specie di Rheum, Cassia e Rhamnus (parte C dell’allegato III del Regolamento n. 1925/2006), in quanto pur non essendo certa la presenza in questi prodotti di derivati idrossiantracenici genotossici, il loro impiego può essere associato ad un rischio.
Commento
I derivati idrossiantracenici (comunemente noti come “antrachinoni”) sono composti caratterizzati dalla struttura base del 9,10-antracenedione, con gruppi idrossilici nelle posizioni 1 e 8 [1].
Si ritrovano in forma libera o glicosidica in diverse specie vegetali, tra cui radice e rizoma di rabarbaro (Rheum palmatum L., R. officinale Baillon o altre varietà ibride), foglie e frutti di senna (Cassia senna L. e C. angustifolia Vahl), corteccia di frangula (Rhamnus frangula L.) e di cascara sagrada (R. purshianus D.C) e foglie di aloe [Aloe barbadensis Miller, A. vera (L.) Burm. f. e altre specie di aloe, soprattutto A. ferox Miller e suoi ibridi], ed hanno proprietà lassative [1].
L’aloe contiene diversi derivati idrossiantracenici, in particolare l’aloe-emodina e le sue forme glicosidiche aloina A (o barbaloina) e aloina B (o isobarbaloina) [2], che costituiscono il succo (chiamato anche lattice), contenuto nel parenchima fogliare esterno e utilizzato come lassativo. Dall’aloe si ricava anche un gel, utilizzato in campo cosmetico-dermatologico, o per via orale come depurativo e stimolante del sistema immunitario. Il gel di aloe è contenuto nelle cellule del parenchima fogliare interno ed è costituito prevalentemente da acqua, polisaccaridi (tra cui l’acemannano) e composti fenolici, ma può contenere tracce di antrachinoni, che gli conferiscono un colore giallo e un sapore amaro [2]. Per ridurre la presenza di antrachinoni, il gel dopo la raccolta viene sottoposto a processi di purificazione con carbone, poi a filtrazione e pastorizzazione. Infine, si utilizza l’estratto totale di aloe (per uso interno ed esterno) ottenuto per estrazione della foglia intera, possibilmente fresca, con opportuni solventi organici. Quindi, in commercio si trovano preparati di aloe piuttosto diversi tra loro per composizione quali-quantitativa e per contenuto di derivati idrossiantracenici.
Per gli antrachinoni emodina e aloe-emodina sono stati riportati effetti mutageni e genotossici in diversi studi in vitro, con alcune evidenze in vivo per l’aloe-emodina [2-4]. Effetti analoghi sono stati descritti per il dantrone (analogo sintetico), mentre non ci sono dati rilevanti per reina, crisofanolo e sennosidi A e B [4-6].
Per i preparati delle foglie di aloe, la maggior parte degli studi in vitro ed in vivo non ha riportato effetti genotossici [4,7,8]; tuttavia, uno studio di cancerogenesi nel ratto ha evidenziato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi del colon, in seguito a somministrazione orale di un estratto totale delle foglie di aloe, contenente 6,40 e 0,071 mg/g di aloina A e di aloe-emodina rispettivamente [9].
Estratti di foglia di aloe decolorati per trattamento con carbone attivo, con composizione simile a quella del gel e con livelli minimi di antrachinoni (circa 0,1 ppm), non hanno mostrato effetti genotossici [2]. Per contro, in uno studio in vitro in cellule eucariote sia l’estratto decolorato della foglia di aloe che quello totale, contenenti rispettivamente 0,01–0,05 e 14-15 mg/g di aloina A, inducevano danno genetico sebbene a concentrazioni diverse e con meccanismi distinti, suggerendo il coinvolgimento di costituenti genotossici diversi dai derivati idrossiantracenici [4].
Nel complesso, quindi, il profilo di sicurezza dei composti idrossiantracenici e dell’estratto di aloe appare piuttosto maldefinito. Per questo motivo e tenendo in considerazione le evidenze epidemiologiche di un incrementato rischio di cancro colorettale associato all’uso di lassativi antrachinonici, l’EFSA (European Food Safety Authority) ha effettuato una valutazione del rischio sulla base dei dati scientifici disponibili. Tale valutazione ha concluso che i derivati idrossiantracenici in questione sono da considerare genotossici e cancerogeni, a meno che studi futuri non dimostrino l’assenza di rischio [7].
Il parere dell’EFSA ha fornito una ulteriore base per l’intervento cautelativo del Regolamento (UE) 2021/468, finalizzato a prevenire i rischi di genotossicità dei derivati idrossiantracenici.
La difficoltà espressa dall’EFSA nel definire una soglia di assunzione sicura suggerisce però che anche il gel o l’estratto decolorato delle foglie di aloe, in cui i derivati idrossiantracenici si possono ritrovare in tracce, debbano essere inclusi nella limitazione imposta dal Regolamento, con un grosso impatto per le aziende produttrici di integratori alimentari a base di aloe.
In questo contesto, può essere utile sottolineare che la commissione PAFF (Standing Committee on Plants, Animals, Food, and Feed), nell’ottobre del 2020, alla luce di un lavoro svolto dall’EURL (European Reference Laboratory) sui metodi analitici ed i limiti di quantificazione dei derivati idrossiantracenici, ha concluso che livelli di aloe-emodina, emodina e/o aloina A + aloina B inferiori a 1 ppm nel prodotto pronto per l’uso non forniscono un’evidenza certa della presenza di tali composti [10].
Nella circolare MS 15508, il Ministero della Salute ha stabilito la necessità di attenersi a quanto stabilito dalla commissione PAFF, ai fini dell’applicazione del Regolamento (UE) 2021/468, e di prevedere una determinazione analitica dei derivati idrossiantracenici nel prodotto pronto per l’uso, mediante metodi validati e accreditati, che dovranno essere definiti dalle autorità coinvolte nel controllo ufficiale [11]. Tale soglia sembra poter scagionare alcuni prodotti a base di aloe, consentendone l’uso alimentare con finalità fisiologica o nutritiva.
In ogni caso, restano da chiarire altri aspetti della questione, tra cui la possibilità di uso dei derivati idrossiantracenici come aromatizzanti e le modifiche da apportare alla lista delle piante impiegabili negli integratori alimentari ex DM agosto 2018 in conseguenza dell’applicazione del regolamento [11].
Riferimenti bibliografici
- Malik EM, Müller CE. Anthraquinones as pharmacological tools and drugs. Med Res Rev 2016; 36: 705-748.
- IARC (International Agency for Research on Cancer), 2018. Aloe vera. IARC MONOGRAPHS – 108. Disponibile al link
- Nesslany F, Simar-Meintières S, Ficheux H, Marzin D. Aloe-emodin-induced DNA fragmentation in the mouse in vivo comet assay. Mutat Res 2009; 678: 13-9.
- EFSA ANS Panel (EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food), Younes M, Aggett P, Aguilar F, Crebelli R, Filipic M, Frutos MJ, Galtier P, Gott D, Gundert-Remy U,Kuhnle GG, Lambre C, Leblanc J-C, Lillegaard IT, Moldeus P, Mortensen A, Oskarsson A, Stankovic I,Waalkens-Berendsen I, Woutersen RA, Andrade RJ, Fortes C, Mosesso P, Restani P, Pizzo F, Smeraldi C, Papaioannou A and Wright M, 2018. Scientific Opinion on the safety of hydroxyanthracene derivatives for use in food. EFSA Journal 2018; 16: 5090-187.
- van Gorkom BA, de Vries EG, Karrenbeld A, Kleibeuker JH. Review article: anthranoid laxatives and their potential carcinogenic effects. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 443-52.
- Brusick D, Mengs U. Assessment of the genotoxic risk from laxative senna products. Environ Mol Mutagen 1997; 29: 1-9.
- Hu J, Lloyd M, Hobbs C, Cox P, Burke K, Pearce G, Streicker MA, Gao Q, Frankos V. Absence of genotoxicity of purified Aloe vera whole leaf dry juice as assessed by an in vitro mouse lymphoma tk assay and an in vivo comet assay in male F344 rats. Toxicol Rep 2021; 8: 511-519.
- Guo X, Zhang S, Dial SL, Boudreau MD, Xia Q, Fu PP, Levy DD, Moore MM, Mei N. In vitro investigation of the mutagenic potential of Aloe vera extracts. Toxicol Res 2014; 3: 487–496.
- Boudreau MD, Beland FA, Nichols JA, Pogribna M. Toxicology and carcinogenesis studies of a nondecolorized [corrected] whole leaf extract of Aloe barbadensis Miller (Aloe vera) in F344/N rats and B6C3F1 mice (drinking water study). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2013; 577: 1-266.
- Standing Committee on Plants, Animals, Food and Feed Section General Food Law. 05 October 2020. Exchange of views and possible opinion of the Committee on a draft Commission Regulation (EU) amending Annex III to Regulation (EC) No 1925/2006 of the European Parliament and of the Council as regards botanical species containing hydroxyanthracene derivatives. sante.ddg2.g.5(2020)7913268.
- Ministero della Salute. Circolare sulle prime indicazioni applicative reg. 2021/468 che modifica l’allegato III del regolamento (CE) n. 1925/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le specie botaniche contenenti derivati dell’idrossiantracene. 14 aprile 2021.