A cura di Silvia Di Giacomo, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza – Università di Roma. Gruppo di lavoro di Farmacognosia, Fitoterapia e Nutraceutica della Società Italiana di Farmacologia
(riferito da Pawar RS, Sagi S, Leontyev D. Analysis of bitter orange dietary supplements for natural and synthetic phenethylamines by LC-MS/MS. Drug Test Anal 2020; 12: 1241-1251. doi: 10.1002/dta.2871)
Citrus aurantium var. amara (Fam.: Rutaceae) è un albero originario delle regioni subtropicali. La droga è costituita dal frutto acerbo che contiene diverse ammine biogene di cui la sinefrina rappresenta la principale: il suo contenuto è compreso tra lo 0,012 e lo 0,25%; tuttavia, in commercio sono presenti estratti standardizzati al 6–8% di sinefrina e, talvolta, al 95% [1].
Gli integratori alimentari contenenti arancia amara sono prevalentemente impiegati per la perdita di peso. Infatti, la sinefrina, analogamente all’efedrina, possiede attività simpaticomimetica, sia diretta che indiretta, e pertanto svolge un’azione stimolante la termogenesi e la lipolisi.
L’azione simpaticomimetica può però determinare effetti avversi a livello cardiovascolare [2].
Per tale motivo, il contenuto di sinefrina negli integratori alimentari e la conformità rispetto a quanto dichiarato in etichetta sono un aspetto cruciale al fine di evitare possibili reazioni avverse.
In tale contesto, si inserisce lo studio condotto da Pawar e collaboratori (2020) che aveva come obiettivo quello di rilevare e quantificare in alcuni integratori alimentari a base di arancia amara, mediante LC-MS/MS, le fenetilammine naturalmente presenti (i.e., sinefrina, octopamina, tiramina, N-metiltiramina, e ordenina) e di origine sintetica (i.e., fenilefrina, metilsinefrina, etilefrina e isopropiloctopamina) [3].
In totale, sono stati analizzati 59 integratori alimentari a base di arancia amara contenenti: polvere (6); estratti (11); estratti standardizzati (22); estratti standardizzati di arancia amara in associazione a composti puri (5); ammine naturali o ammine sintetiche (15). Due prodotti erano presenti in duplicato ma classificati come campioni diversi in quanto avevano numeri di lotto e date di scadenza differenti.
L’analisi ha evidenziato che la sinefrina era presente in tutti i prodotti con una concentrazione variabile tra 0,002 e 92 mg/g. Tuttavia, soltanto 23 integratori dichiaravano il contenuto di sinefrina in etichetta; tra questi, otto contenevano un quantitativo più basso di quello dichiarato (0-77%) mentre in dieci era superiore (122-306%). Inoltre, due prodotti dichiaravano il contenuto in octopamina e tre quello in ordenina; in entrambi i casi, il quantitativo presente nel prodotto finale era superiore. Anche la N-metiltiramina e la tiramina erano rilevate sebbene non in tutti gli integratori.
Il calcolo dell’assunzione giornaliera ha evidenziato come alcuni integratori fornivano quantità elevate di ammine biogene, fino a: 160 mg di sinefrina, 26 mg di N-metiltiramina, 130 mg di octopamina e 60 mg di ordenina. Normalmente, la sinefrina rappresenta circa il 90-96% delle ammine totali; pertanto, quantitativi differenti sono indicativi di una scarsa qualità della materia prima o dell’aggiunta di composti di origine sintetica al prodotto finale. Nella presente analisi, tutti i prodotti a base di frutto in polvere erano in accordo con tale rapporto; di contro, alcuni prodotti a base di estratti mostravano un contenuto di sinefrina più basso (tra il 61 ed il 75%) e una quantità di N-metiltiramina maggiore del previsto, indicando quindi una scarsa qualità del materiale vegetale di partenza. I due prodotti con stessa denominazione, ma di due diversi numeri di lotto, hanno mostrato un diverso contenuto delle amine biogene, probabilmente dovuto a variabilità nel processo produttivo o nella qualità della materia prima.
L’analisi condotta da Pawar e collaboratori ha anche rilevato la presenza di metilsinefrina (fino a 240 mg dose giornaliera) in sei integratori e isopropiloctopamina (76 mg/die) in uno; questo, conteneva anche metilsinefrina (110 mg/die). Entrambi i composti sono di origine sintetica e, pertanto, la loro presenza non è ammessa negli integratori alimentari [4,5].
COMMENTO
L’impiego di Citrus aurantium var. amara negli integratori alimentari per il controllo del peso corporeo è cresciuto in popolarità dopo il divieto di utilizzo dell’efedra da parte della Food and Drug Administration (FDA), a causa delle reazioni avverse riportate a carico dell’apparato cardiovascolare e del sistema nervoso centrale [6].
L’arancia amara non è però esente da effetti avversi. Infatti, diversi case reports hanno evidenziato una possibile associazione tra assunzione di tali preparati e reazioni avverse cardiovascolari, in modo simile a quanto riportato per l’efedra, probabilmente per il contenuto in sinefrina, che condivide con l’efedrina il meccanismo d’azione.
Tuttavia, un nesso di causalità certo non è mai stato stabilito. In diversi paesi, però, è stato imposto un limite all’assunzione giornaliera di sinefrina con gli integratori.
In Italia, il Ministero della Salute ha stabilito che il dosaggio di tale ammina non deve superare i 30 mg/die equivalenti a 800 mg di estratto di C. aurantium titolato al 4% di sinefrina e che l’apporto massimo di octopamina, come indice della presenza naturale di altre ammine, non deve superare 1/8 di quello della sinefrina (Circolare 18.07.2002; DM 9/01/2019). Inoltre, l’impiego di sinefrina come composto puro non è permesso negli integratori alimentari (DM 9/01/2019).
L’analisi effettuata da Pawar e collaboratori [3] evidenzia diverse problematiche connesse all’impiego di preparati a base di arancia amara.
Innanzitutto, l’ampia varietà di prodotti presenti sul mercato, che differiscono tra loro per la composizione quali-quantitativa e di conseguenza per gli eventuali effetti attesi.
Inoltre, un altro problema è rappresentato dalla scarsa conformità del prodotto commerciale rispetto a quanto dichiarato in etichetta. Soltanto il 22% dei prodotti aveva un contenuto di sinefrina pari a quello dichiarato e in alcuni casi esso era superiore di circa il 300%.
Altra problematica spesso presente è l’impiego di materiale vegetale di scarsa qualità o l’aggiunta di composti di sintesi al prodotto finito, sia al fine di arricchirlo in un particolare costituente normalmente presente sia per incrementare l’attività farmacologica dell’estratto, ad esempio attraverso adulteranti (e.g., metilsinefrina, isopropiloctopamina).
In questo contesto si evince quindi l’importanza dell’analisi quali-quantitativa dei prodotti a base di estratti vegetali oggetto di segnalazione, al fine di stabilire con maggiore precisione il nesso di causalità tra l’assunzione del prodotto e l’evento avverso e quindi l’eventuale rischio associato alla loro assunzione.
Bibliografia
1. Rossato LG, Costa VM, Limberger RP, Bastos Mde L, Remiao F. Synephrine: from trace concentrations to massive consumption in weight-loss. Food Chem Toxicol 2011; 49: 8-16.
2. Hansen DK, George NI, White GE, Abdel-Rahman A, Pellicore LS, Fabricant D. Cardiovascular toxicity of Citrus aurantium in exercised rats. Cardiovasc Toxicol 2013; 13: 208-219.
3. Pawar RS, Sagi S, Leontyev D. Analysis of bitter orange dietary supplements for natural and synthetic phenethylamines by LC-MS/MS. Drug Test Anal 2020;12: 1241-1251.
4. FDA. Methylsynephrine in Dietary Supplements. 2017.
5. FDA. Response letter: NDI Notification for Betaphrine. 2004; https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2005-S-0518-0010.
6. Bakhiya N, Ziegenhagen R, Hirsch-Ernst KI, Dusemund B, Richter K, Schultrich K, Pevny S, Schäfer B, Lampen A. Phytochemical compounds in sport nutrition: Synephrine and hydroxycitric acid (HCA) as examples for evaluation of possible health risks. Mol Nutr Food Res 2017; 61 (6). doi: 10.1002/mnfr.201601020.