A cura di Annabella Vitalone; Dipartimento Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”. Sapienza Università di Roma. Gruppo di Lavoro di Farmacognosia e Fitoterapia della Società Italiana di Farmacologia.
(riferito da Raschi E, Girardi A, Poluzzi E, Forcesi E, Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, De Ponti F. Adverse events to food supplements containing red yeast rice: comparative analysis of FAERS and CAERS Reporting Systems. Drug Saf 2018 Mar 26. doi: 10.1007/s40264-018-0661-3).
Integratori alimentari contenenti riso rosso fermentato (red yeast rice, RYR) sono spesso proposti come alternativa alle statine, anche se in realtà contengono statine naturali e la loro sicurezza nella pratica clinica è ancora poco caratterizzata.
Lo studio condotto da Raschi et al. (2018) ha descritto e confrontato gli effetti avversi (AE) associati ai prodotti a base di RYR, raccolti dai sistemi di segnalazione gestiti dalla Food and Drug Administration (FDA), con particolare attenzione agli eventi epatici e muscolari.
Gli archivi analizzati sono stati quelli del sistema di segnalazione degli eventi avversi FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) ed il Center for Food Safety and Applied Nutrition Adverse Event Reporting System (CAERS). Quest’ultimo database è stato istituito dalla FDA nel 2003, per la sorveglianza post-commercializzazione degli AE associati a cibo, cosmetici ed integratori alimentari.
Il CAERS contiene dati presentati volontariamente alla FDA da parte di consumatori, operatori sanitari, agenzie governative e ditte di integratori alimentari (queste ultime sono state incluse dal 2006, con la legge sugli integratori alimentari e la legge sulla protezione dei consumatori dai farmaci non soggetti a prescrizione medica). I dati ottenibili dal CAERS sono liberamente accessibili e consentono l’analisi dei singoli case report, in termini di nome del prodotto sospetto, dati demografici del paziente (età e sesso), sintomi ed esito dell’evento avverso.
Sebbene la FDA rimuova i report duplicati, quando li rileva, questi sono ancora possibili poiché il sistema di de-duplicazione automatizzata non è ancora attivo.
Il FAERS invece rappresenta il più grande database pubblicamente disponibile di reazioni avverse ai farmaci, che raccoglie segnalazioni americane e non statunitensi di AE gravi, spontaneamente riportati da aziende farmaceutiche, operatori sanitari e consumatori.
Dal 2004, i dati grezzi sono accessibili ma non di facile ed immediata interpretazione (richiedono l’uso esteso di algoritmi). In questo database però le strategie automatizzate sono state applicate a priori, in modo sistematico, e possono rilevare e rimuovere duplicati di segnalazioni; vi è anche la denominazione dei farmaci standardizzata in funzione del sistema di classificazione Anatomico Terapeutico e Chimico.
Dall’analisi dei dati ottenuti dallo studio è emerso quanto segue.
Sono stati estratti dal FAERS 1300 AE da riso rosso fermentato, mentre solo 159 AE sono stati trovati in CAERS; hanno riguardato per la maggioranza donne e le segnalazioni sono state trasmesse direttamente dai consumatori.
Le reazioni, presenti nei due database, sono state considerate gravi e hanno richiesto l’ospedalizzazione (14-17%), hanno indotto un’invalidità (3-4%), hanno messo in pericolo la vita del paziente (2-5%) o ne hanno determinato la morte (1-2%).
L’andamento degli organi/sistemi più comunemente colpiti dall’effetto avverso è stato concorde nei due database; principalmente segnalati sono stati problemi a carico del sistema muscoloscheletrico, epatico, gastrointestinale, cutaneo, vascolare, respiratorio, ecc. (per il preciso andamento percentuale si rimanda ai dati originali, riportati in figura 1 da Raschi et al., 2018).
Gli autori concludono evidenziando come la consultazione di database diversi (FAERS e CAERS) consente di ottenere informazioni complementari sul profilo di sicurezza di RYR, rafforzando l’importanza del monitoraggio della tossicità di questo preparato nella pratica clinica.
E’ auspicabile pertanto un’urgente revisione normativa sull’impiego del riso rosso fermentato ed un’implementazione a tutti i livelli (dal medico al consumatore) del sistema di vigilanza nel mondo per promuoverne un uso corretto.
Commento
Il riso rosso fermentato viene ottenuto fermentando il riso a vapore, in presenza di lieviti del genere Monascus, principalmente M. purpureus (fam. Aspergillaceae). Durante il processo di fermentazione vengono prodotti dei pigmenti, responsabili della caratteristica colorazione rossa, e le monacoline.
Il RYR è attualmente impiegato come integratore alimentare in pazienti affetti da dislipidemia. Diversi studi hanno evidenziato che ha un effetto ipolipemizzante, probabilmente ascrivibile al suo contenuto in monacoline (circa lo 0,4% di monacoline totali, in cui il 90 % è rappresentato dalla monacolina K); tali sostanze inibiscono l’idrossimetilglutarilcoenzima A reduttasi (Mazzanti et al., 2017).
Scopo della presente recensione non è stato tanto quello di analizzare la pregevole metodica impiegata dagli autori nell’analisi dei dati ottenuti da due database diversi, quanto quello di evidenziare l’importanza della consultazione di più fonti per l’ottenimento di dati attendibili di sicurezza d’impiego, dei prodotti oggetto di analisi.
Non bisogna dimenticare che gli integratori alimentari non possono (né devono..!) vantare un’efficacia clinica nei confronti di patologie specifiche; tale situazione consente al contempo di basarsi su dati di sicurezza molto incerti.
Basti pensare che un recente sondaggio americano ha riportato che 23.000 visite all’anno, svolte dai dipartimenti di emergenza, sono ascrivibili a problemi attribuiti ad integratori alimentari (Geller et al., 2015).
Un paradigma in tal senso è rappresentato proprio dal riso rosso fermentato. Poiché, se da un lato è stato dimostrato che un consumo di almeno 10 mg di monakolina K proveniente dal RYR porti ad un mantenimento dei livelli normali di colesterolo, dall’altro non essendo tale prodotto normato come farmaco ne è ammessa la commercializzazione come integratore alimentare.
Attualmente, il Ministero della salute italiano ha ammesso la monakolina K all’impiego negli integratori, con un limite cautelativo massimo proprio di 10 mg e con specifiche avvertenze da riportare obbligatoriamente nell’etichetta dei prodotti che la contengono (i.e., “Per l’uso del prodotto si consiglia di sentire il parere del medico. Non usare in gravidanza, durante l’allattamento e in caso di terapia con farmaci ipolipidemizzanti”) (Ministero della salute, 2018).
Nel mondo, è tuttavia possibile la reperibilità commerciale di prodotti spesso privi di standardizzazione e/o con quantitativi di monacolina K altamente variabili (Cohen et al., 2017). Tale variabilità, così come le potenti proprietà farmaco-tossicologiche del RYR, sono note ormai da diversi anni (Havel, 1999; Gordon et al,. 2010) ed è così che da colorante ed esaltatore di sapidità utilizzato in Cina si è arrivati ad inserire il riso rosso fermentato nella terapia delle dislipidemie. Tuttavia l’ampia diffusione del suo uso e le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse ad esso ascrivibili hanno portato a evidenziare un profilo di sicurezza, molto diverso da quello che ci si aspettava dalla “statina naturale”. Ai potenziali effetti su fegato (epatite acuta) e muscolo scheletrico (miopatie) ascrivibili all’uso di monacolina K del RYR (Havel, 1999), si è aggiunta la nefrotossicità indotta da citrina. Alcuni ceppi di Monascus purpureus, infatti, producono anche citrina, la cui presenza in preparati di RYR, utilizzati ai livelli necessari per ottenere l’effetto ipolipemizzante (4-6 capsule da 600 mg di lievito di riso rosso), può essere responsabile di danno renale. La Commissione Europea, per mantenere il livello di citrina considerevolmente inferiore al livello di nefrotossicità (0,2 μg/kg di p.c. nell’adulto), ne ha pertanto fissato il tenore massimo negli integratori alimentari a 2 mg/kg (Commissione Europea, 2014). Nel profilo di sicurezza del RYR va anche sottolineata la possibilità di AE dovuti alle interazioni farmacologiche. Il RYR, infatti, è considerato un inibitore di diverse isoforme microsomiali epatiche di CYP (e.g., CYP1A2, CYP2C19) e della glicoproteina P (Chen et al., 2012); tale attività potrebbe aumentare la tossicità intrinseca del prodotto e/o quella di farmaci assunti contemporaneamente ad esso.
In conclusione, la valutazione dei casi di sospette reazioni avverse dovute al riso rosso fermentato evidenzia lesioni muscolari ed epatiche, in linea con quanto riportato nel WHO-Vigibase, dall’agenzia francese per la sicurezza sanitaria nell’alimentazione, nell’ambiente e nel lavoro (ANSES) e da recenti dati italiani (Mazzanti et al., 2017).
Tuttavia, l’attuale situazione di Fitovigilanza nel mondo, per gli integratori alimentari in genere, continua ad essere (troppo) eterogenea.
L’Italia e gli USA hanno creato un sistema dedicato a tali prodotti, mentre altri paesi raccolgono le segnalazioni di sospetti AE ad integratori alimentari insieme a quelli dovuti a farmaci, dispositivi medici ed altri prodotti per la salute (Raschi et al., 2018).
Ciò rende ancora più complessa, e oggetto di potenziali errori di ipovalutazione, l’analisi dei dati disponibili, sottolineando la necessità di un monitoraggio continuo della sicurezza degli integratori alimentari ed il bisogno di fornire idonee informazioni a medici e consumatori, che dovrebbero presentare tempestivamente le segnalazioni di sospette reazioni avverse alle agenzie regolatorie di pertinenza.
Bibliografia
- Chen CH, et al. Interaction between red yeast rice and CYP450 enzymes/P-glycoprotein and its implication for the clinical pharmacokinetics of lovastatin. Evid Based Complement Alternat Med 2012; 2012: 127043.
- Cohen PA, et al. Variability in strength of red yeast rice supplements purchased from mainstream retailers. Eur J Prev Cardiol 2017; 24: 1431-1434.
- Commissione Europea. Regolamento (UE) N. 212/2014 della Commissione del 6 marzo 2014 che modifica il regolamento (CE) n. 1881/2006 per quanto riguarda i tenori massimi del contaminante citrinina negli integratori alimentari a base di riso fermentato con lievito rosso Monascus purpureus. Gazzetta ufficiale dell’Unione europea. 7.3.2014; L67/3-4. Disponibile presso (ultimo accesso al 18/5/18).
- Geller AI, et al. Emergency Department Visits for Adverse Events Related to Dietary Supplements. N Engl J Med 2015; 373: 1531-40.
- Gordon RY, et al. Marked variability of monacolin levels in commercial red yeast rice products: buyer beware! Arch Intern Med 2010; 170: 1722-7.
- Havel RJ. Dietary supplement or drug? The case of cholestin. Am J Clin Nutr 1999; 69: 175-6.
- Mazzanti G, et al. Adverse reactions to dietary supplements containing red yeast rice: assessment of cases from the Italian surveillance system. Br J Clin Pharmacol 2017; 83: 894-908.
- Ministero della Salute. Altri nutrienti e altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico. Marzo 2018. Ultimo accesso: 28 maggio 2018.