A cura di Antonella Di Sotto, Dipartimento Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza Università di Roma. Gruppo di lavoro di Farmacognosia e Fitoterapia della Società Italiana di Farmacologia
(riferito da Aiello E, Russo R, Cristiano C, CalignanoA. The safety assessment of herbals with a new andethical approach. Natural Product Research 2017 Nov 28: 1-11. doi: 10.1080/14786419.2017.1402316)
L’ampia diffusione dei prodotti di origine naturale, associata alle sempre maggiori evidenze di possibili reazioni indesiderate, ha determinato la necessità di un controllo sulla potenziale tossicità associata a tali prodotti o a loro componenti. In particolare, in Europa è stato introdotto un sistema regolatorio sulla base del quale è possibile determinare parametri tossicologici e livelli di esposizione giornaliera accettabili anche per i prodotti di origine naturale, in particolare droghe vegetali e loro derivati.Questo tipo di approccio tiene conto non solo dell’uso tradizionale del prodotto naturale, ma anche del suo potenziale tossicologico, definito sulla base della natura del materiale e della composizione fitochimica, con particolare riferimento alla possibile presenza di categorie di composti con tossicità nota. In questo modo, per il valutatore risulta più semplice e scientificamente accurato estrapolare indici di rischio e fattori di sicurezza per i prodotti in esame, con possibilità di applicazione in diversi campi, dall’integratore alimentare al prodotto erboristico e medicinale, ai medicinali omeopatici. Per questi ultimi, gli indici di rischio ed i fattori di sicurezza disponibili per il materiale vegetale sono utilizzati per la definizione del margine di sicurezza associato alla presunta prima dose sicura (o First SafeDilution), secondo quanto previsto dalla linea guida CPMP/SWP/5199/02 [1].
Il sistema di valutazione della sicurezza dei prodotti di origine naturale nasce dalla necessità di ottenere, da parte delle agenzie regolatorie di competenza, un’autorizzazione alla commercializzazione, in accordo con quanto previsto dai vari Regolamenti, Direttive e linee guida scientifiche[1-5].
Uno degli aspetti chiave per l’ottenimento di questa autorizzazione è la valutazione della sicurezza del prodotto (medicinale o integratore), definita sulla base dei dati tossicologici preclinici disponibili in letteratura e selezionati accuratamente da valutatori esperti nel campo tossicologico.
È possibile utilizzare dati tossicologici relativi ad un singolo componente, laddove questo sia ritenuto l’unico potenzialmente tossico, oppure relativi all’intero fitocomplesso,qualora essosi possa considerare rappresentativo del prodotto in esame, sulla base del metodo di preparazione e del solvente di estrazione. Infine, è fondamentale che la via di somministrazione utilizzata nello studio di tossicità sia la medesima del prodotto oggetto di valutazione.
Al fine di avere un approccio armonizzato e quindi di guidare il valutatore alla scelta del parametrotossicologico più esaustivo a supporto della sicurezza del prodotto in esame è stato elaborato un albero decisionale, in cui sono riportate diverse condizioni che si possono verificare con i prodotti di origine naturale (per la trattazione degli esempi di safetyassessment relativi ai prodotti a base di Rhodiola rosea L., Viscum album L., AesculushippocastanumL. e Avena sativa L. si rimanda al lavoro di Aiello et al., 2017).
Ai fini del calcolo dei limiti di sicurezza, è possibile utilizzare diversi dati tossicologici, tra cui il valore di DL50 (dose che produce effetti letali nel 50 % degli animali trattati), NOEL (massima dose che non causa effetti osservabili), NOAEL (massima dose che non causa effetti avversi osservabili), LOEL (dose minima che causa effetti osservabili), LOAEL (dose minima che causa effetti avversi osservabili), espressi in genere come mg/kg o mg/kg peso corporeo al giorno. La scelta del valore di LOAEL deve essere supportata da un adeguato riskassessment comprovante che la reazione avversa considerata è la più critica nota per il prodotto.
Il valore di DL50 può essere utilizzato per estrapolare direttamente il dato di NOEL per l’uomo, considerando un adulto con un peso medio pari a circa 50 Kg (NOEL nell’uomo = DL50 * 50 Kg/2000). Tale estrapolazione è possibile solo se nello studio selezionato era utilizzato un preparato vegetale di composizione analoga a quella del prodotto oggetto della valutazione e se era impiegata la stessa via di somministrazione. Analogamente si può calcolare il valore di NOEL per un composto specifico, ritenuto l’unico responsabile della tossicità del prodotto in esame, laddove sia impiegata la stessa via di somministrazione.
In casi particolari, è possibile ottenere il valore di NOEL da dati tossicologici ottenuti da vie di somministrazione differenti da quella prevista per il prodotto oggetto di valutazione. In tal caso e laddove siano disponibili dati di biodisponibilità nell’uomo, si possono introdurrespecifici fattori di correzione per estrapolare il dato tossicologico da una via di somministrazione ad un’altra e calcolare il valore della NOEL.
Se non sono rispettate queste condizioni, è possibile utilizzare il valore di DL50 per estrapolare all’uomo il dato della PDE (o PermittedDailyExposure), secondo la formula PDE = NOEL animale * peso medio dell’uomo/fattori di sicurezza, che tengono conto della variabilità inter- ed intraspecie (F1 e F2), della durata dello studio (F3), della severità dell’effetto tossico (F4)e del tipo di dato tossicologico utilizzato(F5= 1 se si dispone di un dato di NOEL).
Se il prodotto oggetto della valutazione è disponibile sul mercato come medicinale autorizzato, si può utilizzare l’approccioLHRD (o Lowest Human Recommended Dose) ai fini della valutazione della sicurezza. In accordo con AIFA [6], tale approccio richiede che il dato sul medicinale già autorizzato sia rappresentativo del prodotto oggetto di valutazione, in termini di composizione (deve contenere la stessa sostanza o pool di sostanze ottenute mediante lo stessoprocedimento di fabbricazione) e via di somministrazione. Inoltre, il medicinale deve essere presente sul mercato per un tempo tale da permetterel’identificazione di potenziali rischi per la salute.Qualora uno dei suddetti requisiti non fosse rispettato,il valore di LHRD deve essere corretto con un adeguato fattoredi incertezza (in genere 100),supportato dal razionale che ne ha determinato la scelta.
Nel caso di materie prime per le quali non è disponibile un dato tossicologico rappresentativo inletteratura, ma è disponibile un’adeguata caratterizzazione chimica/fitochimica, è possibile valutare il rischio tossicologico associato a ciascunfitocostituente secondo la classificazione di Cramer [7] e assegnare il valore di TTC (o Threshold of ToxicologicalConcern) più appropriato, secondo lo schema ed i criteri di Kroes e Munro, in un range di concentrazioni da 0,15 a 1800 μg al giorno [8]. Il TTC è uno strumento pragmatico di valutazione del rischio che consente di definire, per tutte le sostanze chimiche, un valore soglia di esposizione umana, al di sotto del quale esiste una probabilità molto bassa di un rischio apprezzabile per la salute. Tale criterio si applica anche ai casi in cui non sono disponibili informazioni rappresentative inerenti alla tossicità del materiale di partenza. In tal caso, al fine di garantire la sicurezza del prodotto oggetto di valutazione, si applica il valore di TTC più restrittivo (pari a 0,15 µg al giorno), previsto anche per le impurezzegenotossiche [3].
Infine, nel caso di materie prime per le quali non è disponibile un dato tossicologico rappresentativo inletteratura e la caratterizzazione chimica/fitochimica non è nota, ma tali prodotti sono di utilizzocomune nel settore alimentare o possono essere assimilate ad alimenti (ad esempio, sonocomponenti di integratori alimentari), ai fini della valutazione della sicurezza è possibile riferirsi ai quantitativi di alimento o di integratore alimentare ammessi dalle Agenzie Regolatorie (es. EFSA o WHO), come ADI (o AdmittedDailyIntake) o TDI (o TolerableDailyIntake), supportando il dato con una adeguata letteratura comprovante la sicurezza.
Commento
Il processo di valutazione della sicurezza dei prodotti di origine naturale, in particolare di quelli a base di piante medicinali, rappresenta un campo di crescente interessein ambito regolatorio in quanto mira a definire i possibili rischi associati all’uso di questi prodotti, spesso ritenuti “sicuri per natura”, e a determinarne valori soglia per la gestione del rischio.
Nell’ambito della valutazione della sicurezza dei prodotti di origine naturale, in particolare di quelli a base di piante medicinali, si evidenziano alcuni aspetti cruciali per l’ottenimento di informazionitossicologiche attendibili. Il primo aspetto è rappresentato dalla selezione di un dato tossicologico appropriato, che tenga conto delle caratteristiche del materiale vegetale in esame, in particolare della droga vegetaleimpiegata, del metodo di preparazione, del solvente di estrazione e della conseguente composizione fitochimica. In tale contesto, un aspetto innovativo è rappresentato dall’introduzione del criterio TTC che consente di stabilire dei valori soglia anche in assenza di informazioni tossicologiche come accade spesso nel caso di prodotti per i quali il rischio tossicologico è sottostimato in virtù dell’origine naturale o dei bassi livelli di esposizione.
Ai fini della sicurezza, è possibile selezionare dati relativi al fitocomplesso o identificare composti o categorie di composti ai quali può essere associata una tossicità specifica ed utilizzarne i dati tossicologici per estrapolare i limiti di sicurezza del prodotto oggetto della valutazione di sicurezza.
In questo contesto, la titolazione di tali componenti nel materiale vegetale potrebbe essere suggerita come strategia di supportonella stima della sicurezza del prodotto, in quanto consente di definire con maggiore accuratezza i livelli di esposizione all’agente tossico ed il rischio tossicologico associato all’uso della droga che lo contiene.
Come chiarito da AIFA nel contesto della valutazione della sicurezza dei prodotti naturali quali componenti di medicinali omeopatici [6], l’estrapolazione del dato tossicologico rappresentativo può essere definita come un “processo di trasferimento della sicurezza” al prodotto in esame e può essere applicato solo se è verificata la rappresentatività del dato tossicologico selezionato.
La rappresentatività del dato tossicologico è il criterio su cui si fonda l’attendibilità del parametro di sicurezza calcolato. Un dato tossicologico può essere considerato rappresentativo, ovvero punto di riferimento ai fini della valutazione della tossicità e quindi del profilo di sicurezza di una sostanza (o pool di sostanze) nel caso in cui rispetti i seguenti requisiti [6]:
– la sostanza/pool di sostanze saggiata/e nello studio di tossicità (acuta e/o cronica) deve essere la medesima contenuta nel prodotto oggetto di valutazione;
– la via di somministrazione utilizzata per lo studio deve essere la stessa prevista per la somministrazione del prodotto oggetto di valutazione;
– lo studio preso come riferimento per estrapolare il dato tossicologico deve essere adeguato a supportare la sicurezza del prodotto oggetto di valutazione, ovvero devono essere presi in considerazione parametri come specie animale impiegata, numero di animali utilizzati, durata dello studio etc.
Tuttavia, qualora uno dei punti sopra elencati non fosse rispettato, è comunque possibile utilizzare il dato acondizione che venga applicato un idoneo fattore di incertezza, supportato da un adeguato “riskassessment”, e avendo cura di discutere, al suo interno, ogni elemento di discrepanza fra il dato ele normali condizioni di utilizzo e/o la composizione del prodotto oggetto di valutazione [6].
L’estrapolazione dei parametri di sicurezza da un dato tossicologico rappresentativo è utilizzataanche come criterio generale per la valutazione della sicurezza dei medicinali omeopatici [1] e dei prodotti di origine vegetale ad uso tradizionale mediante procedura semplificata [9], nell’ambito dei processi di registrazione ed autorizzazione.
Bisogna, in ogni caso, ricordare che, accanto ai rischi di tossicità intrinseca, dovuti alla natura del materiale e alla presenza di specifici fitocostituenti tossici derivati dal metabolismo della pianta, la tossicità di un prodotto di origine naturale può essere anche conseguenza di una scarsa qualità della droga vegetale, conseguente ad un controllo non accurato dei vari step della filiera produttiva, con possibili contaminazioni e/o sofisticazioni del materiale grezzo.
In questo contesto,l’uso di materiali vegetali grezzi rispondenti a requisiti ottimali di qualità, in accordo con quanto indicato nelle “Linee guida per l’utilizzo di prodotti di origine vegetale” del gruppo di lavoro di Farmacognosia della Società Italiana di Farmacologia [10], supportato da un accurato safetyassessmentdella droga vegetale, può rappresentare una strategia ottimale per garantire un impiego sicuro e controllato dei prodotti a base di piante medicinali.
Bibliografia
- Points to Consider on Non-Clinical Safety of Homeopathic Medicinal Products of Botanical, Mineral and Chemical Origin.
- Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.
- Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products. EMA/HMPC/162241/2005 Rev. 2.
- Guideline on the Limits of Genotoxic on the Impurities. EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.
- Kroes R, et al. Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. FoodChemToxicol2004; 42:65–83.
- Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 2018. Domande e risposte (FAQ) relative alla presentazione delle domande di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali omeopatici di cui all’art. 20 del D.lgs. n. 219/2006 relative alla sicurezza.
- Cramer GM, et al. Estimation of toxic hazard – a decision tree approach. Food and Cosmetics Toxicology 1978; 16: 255-276.
- Kroes R, et al. Threshold of toxicological concern for chemical substances present in the diet: a practical tool for assessing the need for toxicity testing. Food and ChemicalToxicology2000; 38: 255-312.
- Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219 – Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE – art 23, comma 1.
- Gruppo di Lavoro di Farmacognosia della Società Italiana di Farmacologia – “Linee guida per l’utilizzo di prodotti di origine vegetale”