A cura di Annabella Vitalone; Dipartimento Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”. Sapienza Università di Roma
L’iponatremia è uno tra i disordini elettrolitici più comunemente riscontrati nel paziente anziano ed è associata a risultati clinici avversi, poiché è responsabile di sintomi neurologici gravi, alterazioni cognitive, suscettibilità alle cadute, osteoporosi e fratture ossee. L’iponatremia, e le problematiche sopra esposte ad essa correlate, sono considerate emergenze cliniche che spesso richiedono, oltre l’ospedalizzazione, anche cure a lungo termine.
Il presente studio (Hataya Y, et al. Hyponatremia in an elderly patient due to isolated hypoaldosteronism occurring after licorice withdrawal. Intern Med 2017; 56: 175–179) riporta il caso di un uomo di 81 anni che ha sviluppato iponatremia a seguito di un isolato ipoaldosteronismo, che si è verificato dopo la sospensione dell’assunzione di liquirizia. Lo pseudoaldosteronismo liquirizia-indotto è dovuto all’inibizione, da parte di quest’ultima, dell’attività della 11-beta-idrossisteroideidrogenasi di tipo 2 (11β-HSD2). Sebbene i segni clinici e i sintomi dello pseudoaldosteronismo (e.g. ipertensione, ipokalemia, alcalosi metabolica) generalmente migliorino entro alcune settimane dalla sospensione della liquirizia, la durata della soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone non è nota, ma se protratta può portare ad uno stato iponatremico.
L’uomo si è presentato al pronto soccorso con debolezza muscolare agli arti. Al momento dell’accettazione il paziente (alto 157 cm) pesava 37,6 kg e la sua pressione arteriosa e la frequenza cardiaca erano di 141/80 mmHg e 68 battiti/min, rispettivamente. Il paziente aveva una storia di anoressia (negli ultimi 5 mesi), di ipertensione (da più di 15 anni, trattata con telmisartan ed amlodipina), di un pregresso infarto cerebrale (trattato con cilostazolo) e disturbi nervosi periferici (trattati con mecobalamina), in assenza di storia familiare per l’ipokaliemia.
Gli esami del sangue hanno evidenziato ipokaliemia grave (2,2 mEq/L; range 3,3-4,8 mEq/L) e lieve ipomagnesemia (1,6 mg/dL, range 1,9-2,5 mg/dL). Sono state riscontrate anche le seguenti alterazioni: alcalemia grave (dovuta ad alcalosi metabolica), cretininafosfochinasi molto alta (2.632 U/L; range 0-200 U/L) ed alterazione delle transaminasi (AST 81 U/L; range 0-35 U/L; ALT 35 U/L; range 0-30 U/L). Per la descrizione analitica degli altri parametri analizzati si rimanda al lavoro originario (Hataya et al., 2017). Data la presenza di pregressa ipertensione e di alterazioni nelle analisi biochimiche, è stato ritenuto che l’ipokalemia del paziente fosse presumibilmente causata da pseudoaldosteronismo.
L’analisi dettagliata della storia clinica del paziente ha rivelato che lo stesso assumeva, da quando era giovane, 20 granuli circa al giorno di Jintan® (Morishita Jintan Co., Osaka, Japan), caramelle rinfrescanti per l’alito contenenti liquirizia. Il paziente, sospesa l’assunzione di Jintan è stato trattato con cloruro di potassio e nei due mesi successivi a tale intervento i valori si sono normalizzati. Dopo circa 5 mesi il paziente è stato nuovamente ricoverato; presentava malessere generale e anoressia. Gli esami ematici hanno rivelato grave iponatremia (119 mEq/L; range 135-147 mEq/L), pressione arteriosa di 92/59 mmHg (che ha portato alla sospensione della terapia antipertensiva), frequenza cardiaca di 79 battiti/min, peso 36,6 kg (che, secondo gli autori, riflette perdita di peso dalla sua prima accettazione) e bocca secca. Tale quadro è compatibile con iponatremia ipovolemica. Il paziente presentava anche elevata attività reninica plasmatica (PRA) (20,5 ng/mL/h; range 0,2-2,7 ng/mL/h) con normale concentrazione di aldosterone (PAC) (7,8 ng/dL; range 3,0-16,0 ng/dL). Il paziente è stato trattato con cloruro di sodio per os e fludrocortisone acetato e l’iponatremia si è risolta. Tuttavia, è stato necessario sospendere il trattamento con acetato di fludrocortisone e reintrodurre la terapia antipertensiva, a causa dell’aumento della pressione arteriosa. Successivamente, nonostante il consumo di una dieta ad alto contenuto di sale, è ricomparsa una lieve iponatremia. Dopo 19 mesi dalla sospensione di Jintan®, i parametri analizzati (e.g., sodio ematico, escrezione di potassio) andavano gradualmente migliorando
Secondo gli autori, il decorso clinico del paziente ha suggerito che l’iponatremia fosse causata da un isolato ipoaldosteronismo, instauratosi a seguito della sospensione dell’assunzione prolungata di liquirizia.
Commento
Questo studio riporta un caso di pseudoaldosteronismo in un uomo di 81 anni che ha assunto, per un periodo di circa 60 anni, un prodotto a base di liquirizia. In letteratura sono descritti anche altri casi di pseudoaldosteronismo indotto da Jintan® (1,2).
Il decorso clinico del paziente (pressione e livelli di potassio normali a 2 mesi dalla sospensione dell’assunzione di liquirizia; sviluppo di iponatremia ipovolemica dopo 5 mesi, causata da ipoaldosteronismo; risoluzione totale dopo 19 mesi) suggerisce che la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone indotta da liquirizia possa persistere almeno sino a 19 mesi dalla sospensione. La diagnosi di ipoaldosteronismo isolato è plausibile ma non è tuttavia certa, poiché richiede misurazioni ed interventi che non sono spesso realizzabili in pazienti anziani (misurazione di PRA e PAC dopo somministrazione di un diuretico dell’ansa, o in posizione verticale, ecc.) come nel presente caso. Gli autori del presente studio affermano che i casi di ipoaldosteronismo isolato, dovuti alla sospensione della liquirizia, non sono diagnosticati adeguatamente, mentre andrebbero attentamente considerati specialmente in pazienti anziani, con funzionalità renale compromessa, affetti da pseudoaldosteronismo.
Secondo gli autori, le dosi assunte sono state molto piccole (“..a very small dose of licorice..”), considerando che l’assunzione giornaliera di acido glicirrizinico (AG) pari a circa 10-12 mg/die o 0,2 mg/kg/die è considerata sicura per la maggior parte degli adulti sani (3-5).Tale dose equivale a 6 g di liquirizia al giorno, assumendo che questa sia standardizzata allo 0,2% in AG (3). Il presente studio riporta che un granulo di Jintan® contiene 5,1 mg di liquirizia, che corrisponde a circa 0,2 mg di AG, con un’assunzione stimata, media giornaliera, di quest’ultimo di circa 4 mg/die, considerabili sicuri.
Gli effetti indesiderati della liquirizia utilizzata a dosaggi superiori a quelli sopra riportati sono noti da tempo e consistono in: squilibrio elettrolitico (ipernatraemia e ipokaliemia), edema, ipertensione, soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, debolezza, acufeni, parestesie, rabdomiolisi, ecc. (4). Tuttavia, la comparsa di tali sintomi dipende non solo dalla dose assunta, ma anche dalla durata di esposizione alla stessa; tra l’altro gli effetti a lungo termine di una leggera intossicazione cronica non sono del tutto noti e pertanto un’attenzione particolare va rivolta all’uso quotidiano di questa radice (3).
Vi sono poi alcuni parametri (che contribuiscono ad aumentare la variabilità nella risposta al prodotto vegetale) da tenere in considerazione:
- sebbene esistano importanti variazioni interindividuali nella suscettibilità agli effetti del GA (dovute soprattutto al diverso pattern della microflora intestinale), gli anziani sono particolarmente suscettibili a sviluppare iponatremia (6);
- gli effetti di Jintan® vanno considerati in riferimento alla sua composizione totale, che è ben più complessa del solo GA (contiene infatti anche uncaria, cannella, chiodi di garofano, origano, zenzero, finocchio, mentolo, ecc.!);
- l’elenco degli ingredienti di Jintan, reperibile via internet, non riporta alcuna standardizzazione delle altre piante menzionate nella formulazione, né tanto meno la tipologia estrattiva utilizzata.
Gli autori riportano che, in questo caso, l’iponatremia (sicuramente peggiorata da uno scarso introito di sodio con l’alimentazione) del paziente anziano è stata dovuta ad un episodio di ipoaldosteronismo isolato, verificatosi a seguito della sospensione dell’assunzione della liquirizia. Non è tuttavia stato applicato alcun algoritmo per l’analisi dell’imputabilità della reazione sospetta e, sebbene i segni ed i sintomi riscontrati siano farmacologicamente compatibili con gli effetti liquirizia-indotti, l’ascrivibilità della reazione alla sospensione di Jintan (e non alla sola liquirizia), calcolata applicando algoritmi specifici (e.g., Hutchinson, Naranjo), appare dubbia.
Bibliografia
- Kageyama K, et al. A case of pseudoaldosteronism induced by a mouth refresher containing licorice. Endocr J 1997; 44: 631-632.
- Kamei H, Arakawa K. A case of pseudoaldosteronism due to addiction of Jintan, a mouth refresher popular among Japanese. Jpn Heart J 1982; 23: 651-659.
- van Gelderen CE, et al. Hum Glycyrrhizic acid: the assessment of a no effect level. Exp Toxicol 2000; 19: 434-9.
- Størmer FC, et al. Glycyrrhizic acid in liquorice–evaluation of health hazard. Food Chem Toxicol 1993; 31: 303-12.
- Omar HR, et al. Licorice abuse: time to send a warning message. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3: 125-38.
- Hanotier P. Hyponatremia in the elderly: its role in frailty. Rev Med Brux 2015; 36: 475-84.