Decreto Ministeriale del 1 giugno 2021 (21A03634) pubblicato in Gazzetta Ufficiale n. 143 del 17-6-2021
A cura di Silvia Di Giacomo, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza – Università di Roma. Gruppo di lavoro di Farmacognosia, Fitoterapia e Nutraceutica della Società Italiana di Farmacologia.
Il 1° giugno 2021 è stato emanato il Decreto Ministeriale (DM) che regolamenta l’utilizzo degli estratti di Citrus aurantium L. ssp. amara Engl. nelle preparazioni galeniche magistrali a scopo dimagrante. In particolare, il DM, entrato in vigore il giorno stesso della sua pubblicazione in Gazzetta Ufficiale (17 giugno 2021), vieta ai medici di prescrivere e ai farmacisti di eseguire preparazioni magistrali a scopo dimagrante contenenti estratti di Citrus aurantium L. ssp. amara Engl. con un titolo in sinefrina superiore al l0%.
COMMENTO
È importante capire da dove nasce la necessità di tale decreto. L’esiguo numero di farmaci a disposizione per il trattamento dell’obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) e gli effetti indesiderati ad essi associati hanno determinato negli anni un ricorso crescente a prodotti alternativi, tra i quali le preparazioni galeniche magistrali. Tali preparati vengono ideati da medici specialisti (i.e. in scienza dell’alimentazione, endocrinologia, diabetologia o medicina interna) combinando diversi ingredienti (oltre a farmaci, anche estratti vegetali) al fine di creare nuovi “medicinali” su misura per il singolo paziente.
La prescrizione delle preparazioni galeniche magistrali deve seguire la legge Di Bella (legge 94/98), in quanto le sostanze presenti non sono approvate per la perdita di peso e, pertanto, il loro impiego si configura come off label. In particolare, dette preparazioni possono contenere, da soli o in associazione:
- Principi attivi presenti in medicinali autorizzati in Italia o in altri paesi dell’Unione Europea (UE);
- Principi attivi già contenuti in medicinali la cui autorizzazione all’immissione in commercio sia stata revocata o non confermata per motivi non attinenti ai rischi di impiego del principio attivo;
- Sostanze o estratti vegetali presenti in prodotti non farmaceutici per uso orale regolarmente in commercio in UE (integratori, alimenti, novel food, ecc.).
In passato, numerose sostanze erano impiegate nelle preparazioni galeniche dimagranti. Tuttavia, l’insorgenza di sospette reazioni avverse, anche gravi, ha portato al loro divieto (DM 22/12/2016, DM 31/03/2017, DM 27/07/2017, DM 28/07/2020). Tra le sostanze vietate sono presenti anche alcuni composti di origine naturale, quali la sinefrina (DM 31/03/2017), un alcaloide ottenuto da Citrus aurantium L. ssp. amara Engl. (Fam. Rutaceae), in grado di stimolare la termogenesi e la lipolisi per la sua attività simpaticomimetica.
Alcuni studi, infatti, hanno evidenziato una possibile associazione tra preparati contenenti sinefrina ed effetti avversi a carico dell’apparato cardiovascolare, sebbene un nesso di causalità certo non sia mai stato stabilito [1].
L’impiego di sinefrina, come sostanza pura, è vietato anche negli integratori alimentari, mentre in questi è consentito l’utilizzo di un estratto secco (E.S.) di Citrus aurantium con un limite di assunzione giornaliera di sinefrina corrispondente a 30 mg (DM 9/01/2019).
Anche nelle preparazioni galeniche magistrali a scopo dimagrante, è consentito l’uso dell’E.S. di C. aurantium che, in seguito al divieto della sinefrina, è stato utilizzato in sostituzione della stessa. Il contenuto di questa sostanza nel frutto di C. aurantium è compreso tra lo 0,012 e lo 0,25% [2] e il livello in un normale estratto secco si ritiene aggirarsi intorno al 3% [3].
Tuttavia, l’utilizzo di specifici procedimenti estrattivi, può consentire l’arricchimento in sinefrina fino al 95% [2]: è chiaro che un tale preparato non si configura più come un estratto (che per sua natura deve contenere un fitocomplesso) ma come una sostanza pura.
Oggi, nelle preparazioni galeniche magistrali a scopo dimagrante è molto diffuso l’impiego di estratti secchi di C. aurantium con un titolo in sinefrina fino al 95%: tale pratica può rappresentare una strategia finalizzata ad aggirare il divieto dell’uso di sinefrina.
Il presente DM rappresenta quindi uno strumento importante per garantire il rispetto della normativa vigente (DM 31/03/2017) e, di conseguenza, per tutelare la salute dei pazienti.
Un tale divieto dovrebbe essere applicato a tutti gli estratti vegetali ad alto titolo di costituenti attivi (e.g. tè verde, curcuma) [4, 5] che oggi sono diffusamente impiegati.
Restano, tuttavia, alcuni punti da definire. Infatti, il DM non fa alcun riferimento all’octopamina, amina simpaticomimetica naturalmente presente nel C. aurantium anche se in quantitativi minori rispetto alla sinefrina. Infatti, negli estratti utilizzati negli integratori alimentari il titolo di octopamina deve essere al massimo 1/8 di quello della sinefrina (Circolare 18.07.2002; DM 9/01/2019). Questo aspetto è importante al fine di garantire la qualità del materiale vegetale impiegato e quindi la corrispondenza al prodotto naturale.
Inoltre, non viene fissato un limite di assunzione giornaliera per la sinefrina attraverso l’E.S. di C. aurantium. Tale limite non può essere quello dell’integratore, che in quanto tale può rivendicare solo un effetto fisiologico, mentre le preparazioni galeniche magistrali sono utilizzate per ottenere un effetto terapeutico. D’altra parte, il dosaggio di sinefrina riportato nella tabella 8 della FU XII ed. si riferisce alla sostanza pura e non a quella contenuta in un estratto in cui è presente un fitocomplesso.
È auspicabile, quindi, che tali criticità vengano risolte al fine di ridurre il rischio associato all’assunzione di preparazioni galeniche magistrali a scopo dimagrante contenenti C. aurantium. Tuttavia, è importante ricordare che, in ogni caso, l’impiego di tali prodotti nel trattamento dell’obesità non è supportato da prove di efficacia clinica e il loro profilo di sicurezza non è definito; pertanto, il rapporto rischio/beneficio non è noto.
Proprio per tale ragione, il medico deve ottenere il consenso informato del paziente al trattamento medico.
In questo contesto, emerge l’importanza del ruolo svolto dall’Istituto Superiore di Sanità nel monitorare l’uso e la sicurezza delle preparazioni dimagranti (DM 31/03/2017).
Bibliografia
- Rossato LG, Costa VM, Limberger RP, Bastos Mde L, Remiao F. Synephrine: from trace concentrations to massive consumption in weight-loss. Food Chem Toxicol 2011; 49: 8-16.
- Pawar RS, Sagi S, Leontyev D. Analysis of bitter orange dietary supplements for natural and synthetic phenethylamines by LC-MS/MS. Drug Test Anal 2020; 12: 1241-1251.
- Pellati F, Benvenuti S, Melegari M, Firenzuoli F. Determination of adrenergic agonists from extracts and herbal products of Citrus aurantium L. var. amara by LC. J Pharm Biomed Anal 2002; 29: 1113-1119.
- Mazzanti G, Di Sotto A, Vitalone A. Hepatotoxicity of green tea: an update. Arch Toxicol 2015; 89: 1175-1191.
- Menniti-Ippolito F, Ippoliti I, Pastorelli AA, et al. Turmeric (Curcuma longa L.) food supplements and hepatotoxicity: an integrated evaluation approach. Ann Ist Super Sanità 2020; 56: 462-469.