A cura di Antonella Di Sotto, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza Università di Roma
(Donelli D, Antonelli M, Firenzuoli F. Considerations about turmeric-associated hepatotoxicity following a series of cases occurred in Italy: is turmeric really a new hepatotoxic substance? Intern Emerg Med 2019 Jul 5. doi: 10.1007/s11739-019-02145-w).
Nel 2019, il Sistema Italiano di Fitovigilanza coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (www.VigiErbe.it) ha registrato diverse segnalazioni di epatite acuta associate all’uso di integratori alimentari a base di curcuma, prodotti da diverse aziende del settore (dati riportati nel sito web del Ministero della Salute italiano www.salute.gov.it). Tali episodi hanno creato forti preoccupazioni in considerazione dell’uso diffuso della curcuma, sia come spezia che come componente di integratori alimentari. A scopo cautelativo, le autorità competenti hanno invitato i consumatori ad interrompere il consumo dei prodotti a base di curcuma coinvolti nelle segnalazioni e hanno avviato una serie di indagini al fine di identificare la possibile causa dell’epatotossicità.
Gli autori sottolineano che l’uso tradizionale della curcuma (come spezia, rimedio della medicina tradizionale o come estratto arricchito in curcumina) è ritenuto sicuro dalle agenzie regolatorie internazionali. La sicurezza di impiego e la tollerabilità della curcuma sono stati confermati in due recenti revisioni sistematiche (1,2). In particolare, per la droga e la polvere standardizzata in curcumina, non sono stati riportati effetti indesiderati nell’uomo anche a dosi elevate di 1,5 g/die (2), mentre la curcumina risulta ben tollerata fino a dosi di 4–8 g/die (3).
Tuttavia, viene sottolineato che gli integratori oggetto di segnalazioni contenevano generalmente formulazioni di curcuma ad elevata biodisponibilità (es. nanoformulazioni) o associazione della curcuma con piperina, condizioni per le quali il profilo di sicurezza non è del tutto definito. È stato dimostrato che la piperina è in grado di aumentare l’assorbimento intestinale della curcumina; pertanto, l’associazione con la piperina, favorita probabilmente da una maggiore suscettibilità individuale, potrebbe aver determinato una tossicità diretta della curcumina nei casi segnalati. Anche in Australia, nel 2019, è stato descritto un caso di epatite acuta colestatica da curcuma in associazione con piperina (4).
In attesa di chiarimenti sulla problematica, che richiedono tempi non brevi, gli autori propongono alcuni spunti di riflessione:
a. I casi di epatite in Italia si sono verificati nell’arco di sei mesi;
b. I casi erano spesso correlati all’uso della curcumina, che potrebbe essere di origine non solo vegetale ma anche sintetica;
c. La stragrande maggioranza degli integratori alimentari coinvolti conteneva curcuma in associazione con piperina o in una formulazione ad elevata biodisponibilità;
d. È fondamentale che ci sia un controllo accurato del prodotto al fine di escludere possibili contaminazioni (aflatossine, metalli pesanti, residui di solventi, additivi, coloranti o farmaci), ma anche adulterazioni con altre specie di curcuma che potrebbero contenere sostanze epatotossiche (es. zederone);
e. Sarebbe importante identificare possibili polimorfismi genetici che possono alterare il metabolismo epatico di curcumina e/o piperina, tenendo presente che quasi tutte le pazienti erano donne;
f. Ogni caso di epatite acuta colestatica richiede un’anamnesi accurata relativamente a possibili farmaci o integratori, assunti dal paziente, che potrebbero contribuire allo sviluppo della reazione avversa;
g. È importante che siano segnalati alle autorità sanitarie competenti tutti i casi di “sospette reazioni avverse” ad un integratore alimentare, per consentire una migliore conoscenza del fenomeno ed identificare le misure preventive più idonee.
Gli autori evidenziano anche due rischi da evitare: da una parte la sottosegnalazione degli effetti avversi, considerando l’abitudine diffusa dell’automedicazione incontrollata; dall’altra, la diffusione di panico ed allarmismi su presunti rischi di tossicità non fondati su evidenze scientifiche. Questo secondo fenomeno potrebbe determinare la necessità di interventi restrittivi da parte delle agenzie regolatorie a scopo precauzionale, con ripercussioni negative sulla produzione e sulla possibilità di impiego della curcuma e della curcumina in fitoterapia. Il profilo di efficacia e sicurezza della curcuma e della curcumina è ritenuto dagli autori positivo allo stato attuale, per diverse condizioni patologiche, in particolare per le malattie infiammatorie croniche in cui tali prodotti sono utilizzati spesso dai medici per ottimizzare la terapia farmacologica.
Pertanto, gli autori ritengono auspicabile un intervento coordinato della comunità scientifica e delle autorità sanitarie internazionali al fine di chiarire e controllare il fenomeno della presunta epatotossicità associata alla curcuma, ad esempio migliorando i controlli pre-marketing di qualità e sicurezza dei prodotti commercializzati.
Commento
A seguito delle suddette segnalazioni il Ministero della Salute, con Decreto del 26 luglio 2019, ha introdotto un’avvertenza supplementare per l’etichettatura di integratori alimentari a base di curcuma: “In caso di alterazioni della funzione epatica, biliare o di calcolosi delle vie biliari, l’uso del prodotto è sconsigliato. Se si stanno assumendo farmaci, è opportuno sentire il parere del medico”. A fronte di questa avvertenza cautelativa, il problema della sospetta epatotossicità dei preparati a base di curcuma rimane aperto. Un aspetto cruciale è dato dal fatto che con il nome di curcuma vengono indicate preparazioni diverse che possono andare dalla polvere di radice, che normalmente contiene il 3-5% di curcuminoidi, ad estratti secchi titolati al 95% di curcumina; la varietà delle preparazioni in uso e la loro frequente formulazione in preparati ad elevata biodisponibilità rendono sicuramente più difficile individuare la causa delle sospette reazioni di epatotossicità.
Riferimenti bibliografici
1. Pagano E, Romano B, Izzo AA, Borrelli F. The clinical efficacy of curcumin-containing nutraceuticals: an overview of systematic reviews. Pharmacol Res 2018; 134: 79-91.
2. Soleimani V, Sahebkar A, Hosseinzadeh H. Turmeric (Curcuma longa) and its major constituent (curcumin) as nontoxic and safe substances: review. Phytother Res 2018; 32: 985-995.
3. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA et al. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 4491-4499.
4. Luber RP, Rentsch C, Lontos S, Pope JD, Aung AK, Schneider HG, Kemp W, Roberts SK, Majeed A. Turmeric Induced Liver Injury: A Report of Two Cases. Case Reports Hepatol 2019; 2019: 6741213.