FANS: quale rapporto rischio/beneficio?

Valentina Isgrò, Alessandra Russo. UOSD Farmacologia Clinica. AOU “G. Martino” Messina

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) rappresentano una classe di farmaci tra le più utilizzate nel mondo (1). Essi vengono impiegati per il trattamento della febbre, del dolore acuto o cronico e dell’infiammazione.
Il meccanismo d’azione si esplica attraverso l’inibizione degli enzimi ciclossigenasi (COX-1 e/o COX-2). In particolare, la COX-1 catalizza la produzione delle prostaglandine, coinvolte in diverse funzioni dell’organismo (es. mantenimento della funzionalità renale, protezione della mucosa gastrointestinale, attivazione dell’aggregazione piastrinica, ecc). La COX-2 è coinvolta nella risposta infiammatoria e determina vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica e della proliferazione delle cellule muscolari lisce (2-4).

In commercio esistono sia FANS non selettivi che inibiscono entrambe le isoforme enzimatiche, sia altri FANS, il cui meccanismo d’azione inibitoria è selettivo verso uno dei due enzimi. Gli inibitori della COX-2 sono stati sviluppati allo scopo di minimizzare l’aumentato rischio di effetti avversi gastrointestinali derivanti dall’utilizzo di inibitori delll’isoforma 1 (4).
Nonostante questo potenziale beneficio a livello gastroenterico, essi sembrano aver dimostrato un maggior rischio di eventi cardiovascolari (5).

Un’analisi prospettica del 2004 ha valutato le reazioni avverse causa di ospedalizzazione in pazienti di età >16: il 29% dei casi di ricovero ospedaliero era imputabile ad un precedente utilizzo diFANS. Le reazioni avverse osservate includevano emorragie gastroenteriche, ulcera peptica, emorragie cerebrali ed insufficienza renale (6). Nonostante la loro efficacia comprovata, un uso diffuso di FANS è associato a rischi che possono aumentare nei casi in cui si assumono alte dosi di farmaco o se l’assunzione è protratta nel tempo.

• Nel luglio 2005 l’FDA ha imposto l’aggiornamento del foglietto illustrativo dei FANS alla luce dei dati presentati al meeting congiunto dell’Arthritis Advisory Committee (AAC) e del Drug Safety and Risk Management Advisory Committe (DSaRM). Dopo rivalutazione del profilo rischio/beneficio dei FANS, l’FDA predispose il ritiro dal commercio di uno degli inibitori della COX-2, il valdecoxib, il quale mostrava un rischio superiore al beneficio prodotto, a cui si aggiungeva la mancanza di dati sulla sicurezza cardiovascolare dopo uso prolungato del farmaco. Di conseguenza c’è stato anche il ritiro volontario dal mercato statunitense del rofecoxib ed è stata aggiunta una particolare avvertenza al celecoxib, che al momento è l’unico di tali inibitori ancora disponibile sul mercato americano (7).

• Nel 2015 l’FDA ha rafforzato le avvertenze riguardanti il rischio cardiovascolare dei FANS, ad esclusione dell’aspirina, sulla base di dati raccolti negli ultimi 10 anni (8-10). L’aumentato rischio di eventi trombotici inclusi lo stroke e l’infarto miocardico, in alcuni studi è stato stimato da 10 a >50% in base allo specifico FANS e alla dose utilizzata.

In accordo a quanto stabilito dalla FDA, oggi negli Stati Uniti viene richiesto che il foglietto illustrativo dei FANS riporti quanto segue: a) il rischio di attacco cardiaco e di stroke può insorgere anche nella prima settimana di trattamento e che tale rischio può aumentare con la dose e con la durata del trattamento (9); b) esiste un aumentato rischio di insufficienza cardiaca a seguito dell’utilizzo di questi farmaci (10,11).
Si ritiene che dal 10% al 40% delle persone di età ≥65 anni utilizzi quotidianamente un FANS da prescrizione o da banco per trattare i sintomi associati a dolore o infiammazione (2). Per questo target di popolazione, a causa delle modificazioni fisiologiche età-dipendenti (es. eliminazione renale, gittata cardiaca, legame alle proteine, distribuzione/clearance), esiste un aumentato rischio di eventi avversi associati all’uso dei FANS (cardiovascolari, epatici, renali e gastrointestinali) (11). A ciò si aggiungono le condizioni di comorbidità e di polifarmacoterapia che caratterizzano la maggior parte dei pazienti anziani: possono infatti insorgere interazioni pericolose quando i FANS sono usati in concomitanza con anticoagulanti, diuretici, antiipertensivi ed ipoglicemizzanti (12).

Rischio cardiovascolare

Nell’ultimo decennio il rischio cardiovascolare associato ai FANS è stato ampiamente riesaminato (13). Bhala e coll. (10) hanno condotto un’ampia metanalisi dimostrando che il rischio di un evento cardiovascolare maggiore risultava aumentato del 33%, rispetto al placebo, nei pazienti che assumevano inibitori della COX-2 o diclofenac. In aggiunta, è stato riscontrato che il rischio di insufficienza cardiaca era raddoppiato sia per i FANS non selettivi che per quelli selettivi per la COX-2.
La tossicità cardiovascolare indotta da FANS sarebbe dovuta all’inibizione dell’effetto cardioprotettivo esercitato dalla prostaciclina, che è prodotta dalla COX-2. Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno un rischio cardiovascolare maggiore rispetto agli agenti non selettivi. Il naprossene, un FANS non selettivo, si distingue lievemente dagli altri FANS per essere un potente inibitore della COX-1 e per la sua lunga emivita. Si ritiene quindi che questo farmaco abbia un migliore profilo di tollerabilità cardiovascolare (14). 

Rischio gastrointestinale

L’uso dei FANS aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale (es. ulcera peptica, emorragie del tratto gastrointestinale superiore o perforazione gastrointestinale). Tale rischio può variare fra i diversi farmaci di questa classe.
Circa il 25% dei pazienti che usano cronicamente un FANS svilupperà ulcera peptica (15). È stata condotta una metanalisi da Castellsague e coll. (16) sul Rischio Relativo (RR) di complicanze del tratto gastrointestinale superiore associato all’uso dei vari FANS: celecoxib ed ibuprofene hanno mostrato un basso valore di RR (rispettivamente 1,5 e 1,8), mentre piroxicam e ketorolac presentavano un RR più elevato (rispettivamente 7,4 e 11,5).
Tutti i FANS non selettivi inibiscono l’aggregazione piastrinica, inibendo l’attività della COX-1 e la produzione di trombossano A₂ (TXA₂). Gli inibitori della COX-2 non influenzano la formazione di TXA₂ e pertanto hanno un effetto antiaggregante molto basso, minimizzando di conseguenza il rischio di sanguinamento gastrointestinale conseguente al loro utilizzo. Poiché la protezione gastroenterica è mediata dalla produzione, tramite l’enzima COX-1, delle prostaglandine, l’inibizione del solo enzima COX-2 fornisce proprietà antiinfiammatorie senza perdere le proprietà gastroprotettive della COX-1 (17). 
I FANS di per sé esplicano un ruolo nel rischio che un paziente sviluppi una complicanza gastrointestinale, ma esistono altri fattori dipendenti dal paziente che possono aumentare tale rischio. Secondo le linee guida dell’American Journal of Gastroenterology, i pazienti che avrebbero bisogno di un FANS ma che sono ad alto rischio di eventi avversi associati al loro utilizzo, dovrebbero ricevere un trattamento alternativo (15). Comunque, se è assolutamente necessario un trattamento antinfiammatorio, le linee guida raccomandano l’associazione di un inibitore delle COX-2 con misoprostolo o con alte dosi di un inibitore di pompa protonica. I pazienti con moderato rischio gastroenterico possono essere trattati con un inibitore della COX-2 da solo o con un FANS non selettivo associato a misoprostolo o ad un inibitore di pompa. È importante anche tener presente il rischio di effetti avversi cardiovascolari associato agli inibitori della COX-2 all’inizio del trattamento o quando si rivaluta un paziente in trattamento con FANS e che è a rischio di gastrotossicità. 

Rischio renale

L’uso cronico dei FANS può causare insufficienza renale di grado severo a causa dei loro effetti diretti ed indiretti su questo organo. I FANS possono aumentare la pressione arteriosa (riducendo in tal modo l’efficacia di un farmaco antiipertensivo), causare ritenzione di liquidi e ridurre la funzione dei reni in pazienti con malattia renale.
Nel trattamento del dolore esistono altri farmaci come il paracetamolo, il tramadolo e gli oppioidi che, usati per brevi periodi, possono rappresentare un’alternativa più sicura, ed altrettanto efficace, ai FANS (18).
Uno studio, condotto da Hsu e coll. (19) su 10.589 pazienti ipertesi che utilizzavano FANS per un periodo ≥90 giorni, ha riportato un rischio aumentato del 32% di andare incontro ad insufficienza renale cronica. Inoltre i pazienti che assumevano dosi più alte avevano un rischio maggiore di sviluppare insufficienza renale cronica, rispetto ai pazienti trattati con dosi inferiori.
I FANS, oltre ad attenuare l’effetto dei farmaci antipertensivi possono aumentare il rischio di ipercreatininemia e iperpotassemia quando associati ad altri farmaci, come i diuretici antagonisti dell’aldosterone (risparmiatori di potassio). In aggiunta, attraverso l’inibizione delle COX, i FANS possono ridurre la perfusione dei reni con modificazioni del flusso ematico renale. Questo, di conseguenza, aumenta la pressione arteriosa e peggiora l’edema in pazienti che sono in trattamento antiipertensivo (19).
Alla luce di queste considerazioni, i pazienti con insufficienza renale o in terapia con antipertensivi e che assumono contemporaneamente FANS dovrebbero essere monitorati di routine per tenere sotto controllo i valori di creatinina serica e di potassemia (20). Tale costanza nel monitoraggio è in realtà difficile da ottenere, in quanto spesso i medici non sono nemmeno a conoscenza che i loro pazienti stanno assumendo farmaci antinfiammatori da banco. 

Rischio epatico

Circa il 10% della tossicità epatica indotta da farmaci è causata dai FANS (21). In particolare, una review sulla epatotossicità da FANS ha dimostrato che l’ibuprofene è quello che ha il miglior profilo di sicurezza epatica fra tutti i FANS (sia da prescrizione che da banco), mentre il sulindac ha presentato il più alto rischio di danno epatico severo. Sebbene esistano dati ancora limitati, le evidenze disponibili suggeriscono che la maggior parte dei FANS ha un rischio epatotossico piuttosto basso.

Bibliografia

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2. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int 2011; 32: 1491–1502.
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5. Fosbol EL, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3: 395–405.
6. Pirmohamed M, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients. BMJ 2004; 329: 15–19.
7. FDA Public Health Advisory—FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). April 7, 2005. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm150314.htm. Accessed December 2, 2015.
8. FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that nonaspirinnonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. July 9, 2015. fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm. Accessed December 2, 2015.
9. FDA Briefing Document. Joint meeting of the Arthritis Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. February 10–11, 2014. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular thrombotic risk. fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM383180.pdf. Accessed October 28, 2015.
10. Bhala N, et al; Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382: 769–779.
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16. Castellsague J, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and metaanalysis of observational studies (the SOS Project). Drug Saf 2012; 35: 1127–1146.
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18. American Society of Nephrology. Five things physicians and patients should question: 3. Avoid nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) in individuals with hypertension or heart failure or CKD of all causes, including diabetes. Choosing Wisely. April 4, 2012. choosingwisely.org/societies/american-society-of-nephrology. Accessed October 17, 2015.
19. Hsu CC, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of chronic kidney disease in subjects with hypertension: Nationwide Longitudinal Cohort Study. Hypertension 2015; 66: 524–533.
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21. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: what is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol 2010; 16: 5651–5661.