A cura di Laura Marzi e Domenico Motola, Unità di Farmacologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna
Attraverso una revisione sistematica della letteratura, è stata condotta una meta-analisi (1) allo scopo di analizzare le manifestazioni cliniche, l’incidenza e il rischio relativo degli eventi avversi dermatologici nei pazienti in terapia con pembrolizumab e nivolumab, farmaci di recente approvazione che agiscono da inibitori del recettore della morte programmata PD-1 sulle cellule T e trovano principale impiego nel trattamento del melanoma metastatico.
- Tra gli eventi avversi dermatologici, quelli più comunemente osservati sono stati rash, prurito e vitiligine. Complessivamente, l’incidenza e il rischio relativo (RR) di tali eventi avversi sono risultati bassi per entrambi i farmaci (RR: 2,3 nivolumab; IC 95% 1,3 – 4,1%; RR 2,9 pembrolizumab; IC 95% 1,5 – 5,7%), anche quando l’analisi è stata condotta per le sole manifestazioni più gravi.
La maggior parte delle reazioni cutanee è stata ritenuta moderata in termini di gravità, anche per pembrolizumab (anticorpo monoclonale umanizzato) per il quale si attendeva un potenziale immunogenico superiore rispetto a nivolumab (anticorpo monoclonale di completa derivazione umana).
Tutti i casi di vitiligine si sono verificati in pazienti affetti da melanoma, che comunque rappresentano la coorte di pazienti maggiormente rappresentati negli studi selezionati per questa meta-analisi.
Tuttavia non è chiaro se la patologia alla base abbia potuto influenzare l’insorgenza e lo sviluppo di reazioni avverse dermatologiche.
I casi di rash erano riconducibili clinicamente a macule/papule/placche eritematose, con o senza prurito, e le lesioni erano localizzate prevalentemente al tronco e alle estremità.
Quanto emerso dalla presente meta-analisi sembra rispecchiare il profilo di sicurezza dal punto di vista dermatologico già osservato per ipilimumab.
I tempi di insorgenza dei sintomi cutanei oscillano ampiamente, dalle 3 settimane ai 2 anni, perché conseguenza di reazioni immunologiche sia acute che ritardate.
Alcuni pazienti in trattamento con pembrolizumab hanno sviluppato dermatite lichenoide ed inoltre sono stati individuati casi di psoriasi.
- Gli eventi cutanei insorti meno comunemente in seguito al trattamento con nivolumab sono stati xerosi, alopecia, stomatite, orticaria, fotosensibilità, iperidrosi ed esfoliazione cutanea, mentre con pembrolizumab xerosi, cambiamento del colore dei capelli, alopecia e ritardo nella guarigione.
Recenti studi hanno dimostrato che vi è associazione tra la comparsa di alcuni eventi avversi dermatologici e outcome di efficacia positivi, tanto che lo sviluppo di tali eventi avversi lo si potrebbe assumere come end point surrogato di efficacia.
I pazienti in terapia con pembrolizumab che hanno manifestato reazioni cutanee hanno dimostrato, ad esempio, un intervallo libero da progressione di malattia maggiore.
Anche per nivolumab, sia rash che vitiligine sono stati associati a maggior sopravvivenza libera da progressione di malattia e a migliore sopravvivenza complessiva.
Sebbene le reazioni cutanee insorte con entrambi i trattamenti risultino sovrapponibili in termini di incidenza, di caratteristiche morfologiche e di gestione clinica, studi mirati, testa a testa, tra i due farmaci potrebbero fornire una più accurata caratterizzazione del loro profilo di sicurezza.
Bibliografia
- Belum VR, et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor European Journal of Cancer 2016; 60: 12-25.
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