Alterazioni della pigmentazione della cute indotte da farmaci

A cura di Ilaria Marcianò. UOSD Farmacologia Clinica. AOU “G. Martino” Messina

Le alterazioni della pigmentazione della cute indotte da farmaci, pur essendo di solito di grado lieve, sono molto fastidiose per i pazienti.
Sono classificate in tre gruppi: iperpigmentazione/melanosi; ipopigmentazione/leucoderma; dispigmentazione o insorgenza di colorazione insolita della cute.
I meccanismi patologici alla base delle alterazioni della pigmentazione sono molteplici.
A differenza delle allergie ai farmaci caratterizzate da un’eziologia immunologica, la maggior parte dei casi di alterata pigmentazione dovuta a farmaci non è mediata dal sistema immunitario, ma la patogenesi alla base può essere ricondotta a tre meccanismi: deposizione di farmaci e/o loro metaboliti nel derma e nell’epidermide; incremento nella produzione di melanina con o senza aumento del numero di melanociti attivi; cambiamenti post-infiammatori della cute indotti da farmaci. 

Si stima che nel mondo l’alterazione della pigmentazione da farmaci rappresenti circa il 10-20% di tutti i casi acquisiti. Generalmente non è associata a un incremento della mortalità, nonostante possa avere conseguenze considerevoli in ambito psicologico e sociale. Possono verificarsi casi in soggetti di qualsiasi razza e di qualsiasi età e non sono note differenze tra maschi e femmine.
Risulta essenziale effettuare un’anamnesi accurata al fine di determinare la causa delle alterazioni della pigmentazione. Informazioni fondamentali per la valutazione del paziente sono rappresentate dalla correlazione temporale tra l’assunzione del farmaco e lo sviluppo dell’anomalia nella pigmentazione, dall’accentuazione del disordine in seguito a esposizione alla luce solare, dall’eventuale assunzione di farmaci concomitanti e dall’anamnesi personale e familiare di patologie come l’alcaptonuria.
Al paziente bisognerebbe chiedere la data di insorgenza dei primi sintomi, in quanto le alterazioni della pigmentazione farmaco-indotta rappresentano una patologia acquisita che tende a progredire nel tempo in modo insidioso, in seguito a precedenti esposizioni alla sostanza.
Bisogna anche escludere possibili cause alternative tra cui l’utilizzo di prodotti erboristici o farmaci da banco e l’assunzione di qualsiasi farmaco nei sei mesi precedenti la comparsa dell’alterazione della pigmentazione.
Oltre al coinvolgimento delle cartilagini e delle mucose, è importante anche la distribuzione della pigmentazione che spesso è caratteristica e si localizza a livello delle aree esposte al sole, delle membrane mucose, delle sclere, della cartilagine e/o delle unghie.
L’alterazione della pigmentazione può essere a chiazze (ad esempio quella intensificata dall’esposizione al sole presentandosi sulle aree esposte alla luce come viso, collo, parte superiore del torace e della schiena ed estremità superiori distali) o generalizzata, che solitamente si presenta uniforme e su tutta la lunghezza del corpo.

Farmaci che possono indurre alterazione della pigmentazione della cute

Antimalarici (1)
Si tratta di molecole che presentano una notevole efficacia come antimalarici, antinfiammatori e immunomodulatori e sono, di conseguenza, utilizzate per il trattamento di svariati disordini autoimmuni, quali il lupus sistemico e l’artrite reumatoide, oltre la malaria.
L’iperpigmentazione è considerata una delle più note e frequenti reazioni avverse cutanee di questo gruppo di farmaci. I farmaci maggiormente noti per la capacità di scatenare eventuali discromie sono la clorochina e l’idrossiclorochina.
Queste sostanze presentano un’associazione ben stabilita con la pigmentazione dell’epidermide ed è stato stimato che circa il 25% di tutti i pazienti che assumono almeno un antimalarico per almeno 4 mesi sviluppa una colorazione blu-grigiastra o violacea.
La discolorazione appare più frequentemente nell’area pretibiale delle estremità inferiori ma può interessare anche l’intero letto ungueale, il naso, gli zigomi, la fronte, le orecchie e la mucosa orale (soprattutto il palato duro). Le lesioni iniziali si manifestano come macule ovali distinte, per poi confluire in grandi macchie. L’esame istologico delle aree interessate evidenzia un aumento della melanina epidermica e deposito di emosiderina nel derma.
L’effetto pigmentante conferito da questi farmaci tende ad essere reversibile, con una lenta risoluzione nell’arco di diversi mesi dalla sospensione del farmaco.

Chemioterapici (2)
Gli agenti chemioterapici antitumorali possono causare svariate reazioni avverse cutanee, comprese la fotosensibilizzazione e l’iperpigmentazione diffusa o localizzata della pelle, delle unghie e delle mucose, con un’ampia gamma di pattern e colorazioni che sono caratteristici dei singoli farmaci.
La patogenesi della dispigmentazione indotta da chemioterapici non è completamente nota, ma sono stati proposti diversi meccanismi tra cui la stimolazione diretta della produzione di melanina e l’iperpigmentazione secondaria all’infiammazione dovuta alla tossicità sui cheratinociti.
I principali agenti responsabili dell’alterazione della pigmentazione includono bleomicina, busulfano, doxorubicina, daunorubicina, 5-fluorouracile, ciclofosfamide, carmustina e docetaxel.

• La bleomicina è associata ad un ampia gamma di reazioni avverse cutanee, compresa l’iperpigmentazione (fino al 20% dei pazienti), che generalmente compare entro 1-9 settimane dall’inizio dell’assunzione del farmaco a dosi di 15-30 mg e può essere accompagnata da prurito e/o bande pigmentate sulle unghie del paziente. La discolorazione può variare da ipermelanosi generalizzata a pigmentazione focale localizzata ai punti su cui si esercita pressione o alla cute sovrastante le cartilagini o striature lineari o flagellate sul tronco. Queste ultime rappresentano un segno clinico caratteristico associato all’assunzione di bleomicina e si ritiene che siano legate a piccoli traumi causati dallo sfregamento o dall’irritazione derivante dai tessuti, sebbene alcuni pazienti neghino la presenza di prurito (3).
• Il 5-fluorouracile è un chemioterapico antimetabolita. Quando usato per via sistemica, fino al 5% degli individui sviluppa reazioni di fotosensibilità sulla cute esposta al sole, seguite da iperpigmentazione della stessa. Inoltre, si potrebbe sviluppare ipermelanosi sulla cute adiacente alla zona di infusione, sul dorso o sul palmo delle mani, sulla pianta dei piedi e sul tronco (4).

E’ stato anche osservato che il 5-fluorouracile potrebbe causare iperpigmentazione del tessuto sovrastante la vena nella quale è stato infuso. Tale fenomeno è stato osservato più frequentemente nei maschi trattati per tumori solidi (5).
L’adriamicina può causare macchie pigmentate sulla mucosa orale, in particolare in posizione laterale sulla lingua.
L’idrossiurea e la zidovudina possono causare simili cambiamenti della colorazione, inclusa l’iperpigmentazione del letto e/o della lunula ungueale e della lingua.
Sono stati inoltre riportati casi di iperpigmentazione da pemetrexed a livello dei palmi delle mani e delle piante dei piedi (6).
Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico sono stati associati a telangectasia ed iperpigmentazione. È stato osservato anche il coinvolgimento del viso, con manifestazioni simili a quelle dell’acne e/o della rosacea (7,8).

Metalli pesanti
È noto che i metalli pesanti (oro, argento, bismuto e mercurio) possono causare disordini della pigmentazione, ma la prevalenza di questi fenomeni sta diminuendo, in quanto il loro uso nell’attuale pratica clinica è in via di riduzione.

• Attualmente, la sulfadiazina argentica è ancora considerata la terapia standard nel trattamento di ustioni estese, ma le principali cause di esposizione ai sali di argento sono l’esposizione per motivi professionali o il ricorso a terapie mediche alternative. L’assorbimento sistemico del metallo determina una pigmentazione grigiastra generalizzata, altrimenti nota come argiria (9).
  Tale colorazione della pelle è più accentuata nelle aree esposte al sole e spesso interessa le unghie del paziente, le sclere e le mucose, mentre risparmia le pieghe cutanee. La dispigmentazione potrebbe risultare più intensa in corrispondenza dei siti di applicazione e ciò si presenta spesso in corrispondenza del contatto con orecchini o aghi per agopuntura in argento (10,11). La sospensione del farmaco determina una lenta risoluzione della dispigmentazione, ma spesso si può osservare una pigmentazione residua.

• Attualmente l’oro è usato raramente come terapia alternativa in pazienti con pemfigo volgare o artrite reumatoide o psoriasica. L’uso parenterale prolungato può determinare iperpigmentazione blu-grigia della pelle esposta al sole, nota come crisiasi, che tende a concentrarsi nell’area attorno agli occhi.

Tetracicline
I disordini della pigmentazione rappresentano una delle principali reazioni avverse riconducibili alla famiglia delle tetracicline, in particolare all’assunzione di minociclina (12-15). Le tetracicline, inclusa la minociclina, sono associate alla discolorazione marrone dei denti nei bambini. È pertanto sconsigliato l’uso di tali farmaci nei bambini di età <9 anni.
La minociclina, un antibiotico liposolubile con proprietà antinfiammatorie, è risultata associata ad iperpigmentazione nel 3-5% dei pazienti che la utilizzano per periodi prolungati.
Il rischio di iperpigmentazione indotta da minociclina può essere aumentato anche da un’elevata dose cumulativa, dall’eccessiva esposizione alla luce solare e da precedenti alterazioni infiammatorie cutanee. Questo farmaco determina la comparsa di 3 distinti e caratteristici pattern di dispigmentazione:

• Tipo 1: colore blu-nero in corrispondenza delle cicatrici e delle zone post-infiammatorie (per deposito di emosiderina e/o ferro).
• Tipo 2: colore blu-grigio di cute normale alle estremità, specialmente la parte anteriore delle tibie (per deposito di melanina e granuli di ferro).
• Tipo 3: colore marrone osservato più spesso sulla cute esposta al sole (per deposito di melanina).

In aggiunta a questi pattern clinici tipici, anche altri tessuti possono andare incontro a dispigmentazione, quali la sclera (16), la mucosa orale, la tiroide, le mammelle, l’aorta, le ossa e i linfonodi. La sospensione della terapia con minociclina generalmente comporta una graduale scomparsa della dispigmentazione, ma in alcuni casi i sintomi non si risolvono mai completamente (17-21).

Amiodarone (22,23)
L’amiodarone può indurre una colorazione blu-grigia o violacea della cute esposta al sole e la comparsa di puntini giallo-marroni sulla cornea. Tali reazioni cutanee generalmente si sviluppano dopo una terapia prolungata (≥6 mesi) e il rischio aumenta a dosi >400 mg/die. In molti casi, la dispigmentazione è preceduta da una reazione fotoallergica. Sono necessari mesi o anni dopo la sospensione del farmaco affinché la reazione si risolva, ma in alcuni casi la dispigmentazione potrebbe rivelarsi permanente.
Uno studio inglese ha mostrato che su 114 pazienti trattati con amiodarone alla dose di 400mg/die, il 47% ha manifestato delle reazioni cutanee, scatenatesi in seguito all’esposizione al sole (24,25).

Antiretrovirali

• La zidovudina, comunemente usata come parte della “highly active antiretroviral therapy” (HAART) in pazienti con HIV, è ritenuta la causa di dispigmentazione reversibile delle unghie e, occasionalmente, di iperpigmentazione mucocutanea marrone (26). Gli effetti sulle unghie comprendono una colorazione bluastra diffusa e la comparsa di bande trasversali o longitudinali che cominciano dal letto ungueale prossimale. La discolorazione della cute e delle unghie si risolve comunque gradualmente con la sospensione del farmaco.
• L’emtricitabina (FTC) può essere causa di pigmentazione della cute negli afro-americani (incidenza: 8%) e negli asiatici (4%). L’alterazione della pigmentazione è asintomatica e spesso localizzata alle estremità distali (27).

Farmaci psicotropi (28)
I farmaci antipsicotici determinano reazioni avverse cutanee in circa il 5% dei pazienti, mentre i soggetti che assumono fenotiazine, imipramina o desipramina sviluppano più spesso una progressiva colorazione grigiastra o blu-grigia nelle aree esposte alla luce del sole.
Tra le fenotiazine, l’antipsicotico maggiormente implicato in questo tipo di reazioni avverse è la clorpromazina (29) che può determinare una discolorazione violacea del viso e delle estremità, ad esclusione delle rughe del viso, e che può interessare anche il letto ungueale e la porzione visibile dell’occhio. Tende a svilupparsi dopo un ciclo prolungato a dosi elevate (spesso superiore a 400mg/die) (30) e si risolve lentamente in caso di sostituzione della clorpromazina con un altro neurolettico, come la levomepromazina (31,32).
Analogamente, gli antidepressivi triciclici, in particolare imipramina (33) e desipramina (34), possono indurre una colorazione blu-grigia o grigiastra nelle aree esposte al sole (35). La sostituzione del farmaco con un antidepressivo alternativo determina il ripristino della normale colorazione della cute del paziente.
Di solito gli antiepilettici non determinano cambiamenti nella pigmentazione della cute, ma recentemente è stato documentato che la retigabina causa una discolorazione mucocutanea blu-grigia, che interessa il viso, le labbra, il palato duro, la congiuntiva e le unghie (36).

Varie
Altri farmaci associati a dispigmentazione mucocutanea includono i contraccettivi orali (37), gli psoraleni e l’idrochinone per via topica. Approssimativamente, il 30% delle donne che assumono estrogeni per via orale riporta la comparsa di una colorazione sul viso simile a quella del melasma. La sospensione della terapia ormonale consente la risoluzione dell’iperpigmentazione, se associata alla totale assenza di esposizione al sole.
È stato osservato anche un caso di iperpigmentazione diffusa del viso in seguito alla somministrazione di adalimumab (38).
Gli psoraleni sono estratti vegetali, attualmente impiegati nel trattamento della psoriasi e della vitiligine. Se usati in presenza di luce UV, queste sostanze causano una prevedibile colorazione della cute, dovuta alla proliferazione dei melanociti follicolari e all’aumentata produzione e trasferimento di melanina.
L’idrochinone è uno schiarente chimico di natura idrossifenolica, normalmente usato nel trattamento dell’iperpigmentazione della cute. In seguito all’applicazione sulla pelle di individui di carnagione scura, si sviluppa una colorazione blu-nera (39).
Un’iperpigmentazione diffusa del viso e della zona perioculare e un inscurimento dell’iride è stata riscontrata anche dopo l’utilizzo di farmaci oftalmici impiegati per il trattamento del glaucoma (latanoprost e bimatoprost) (40,41).
L’imatinib, un inibitore tirosin-chinasico, è stato indicato in più occasioni come causa di una pigmentazione delle mucose (42), ipopigmentazione ed iperpigmentazione della cute (43,44), quest’ultima dovuta ad un incremento della melanogenesi (45).
Gli interferoni possono essere associati a frequenti reazioni avverse cutanee, tra cui prurito, secchezza della cute, aggravamento della psoriasi, reazioni di fotosensibilità ed eczemi. Uno studio francese ha riportato la comparsa di iperpigmentazione in 16 pazienti (21%) su un totale di 77 trattati con peginterferone alfa-2b e ribavirina, per il trattamento dell’epatite C. La reazione si è manifestata a livello della mucosa orale (con macchie marroni sul lato interno della guancia, palato e lingua), con strie longitudinali sulle unghie e con pigmentazione della cute del viso (46).
La palifermina è un fattore di crescita, indicato per la mucosite orale in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica ad alte dosi. Fino a febbraio 2007, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha ricevuto 14 segnalazioni di iperpigmentazione e 7 di discolorazione della cute in pazienti che assumevano palifermina. In 7 casi, è stato riportato un miglioramento della sintomatologia alla sospensione della terapia o un peggioramento alla reintroduzione del farmaco (47).
Una diffusa colorazione giallastra della cute e della mucosa può essere il risultato anche di un eccessivo consumo di betacarotene contenuto in alcuni supplementi dietetici (48).

Link

Alterazione della pigmentazione cutanea

Bibliografia

1. Koranda FC. Antimalarials.J Am Acad Dermatol 1981; 4: 650-5. 
2. Bronner AK, Hood AF. Cutaneous complications of chemotherapeutic agents.J Am Acad Dermatol 1983; 9: 645-63. 
3. Fernandez-Obregon AC, et al. Flagellate pigmentation from intrapleural bleomycin. A light microscopy and electron microscopy study.J Am Acad Dermatol 1985; 13: 464-8. 
4. Hrushesky WJ. Unusual pigmentary changes associated with 5-fluorouracil therapy.Cutis 1980; 26: 181-82. 
5. Geddes ER, Cohen PR. Antineoplastic agent-associated serpentine supravenous hyperpigmentation: superficial venous system hyperpigmentation following intravenous chemotherapy.South Med J 2010; 103: 231-5. 
6. Schallier D, et al. Pemetrexed-induced hyperpigmentation of the skin.Anticancer Res 2011; 31: 1753-5. 
7. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors.Ann Oncol 2005; 16: 1425-33.
8. Heidary N, et al. Chemotherapeutic agents and the skin: An update.J Am Acad Dermatol. 2008; 58: 545-70.
9. Bleehen SS, et al. Occupational argyria; light and electron microscopic studies and X-ray microanalysis.Br J Dermatol 1981; 104: 19-26. 
10. Tanita Y, et al. Blue macules of localized argyria caused by implanted acupuncture needles. Electron microscopy and roentgenographic microanalysis of deposited metal.Arch Dermatol 1985; 121: 1550-2.
11. White MI. Localized argyria caused by silver earrings.Br J Dermatol 1997; 136: 980. 
12. Eisen D, Hakim MD. Minocycline-induced pigmentation. Incidence, prevention and management.Drug Saf 1998; 18: 431-40. 
13. McGrae JD Jr, Zelickson AS. Skin pigmentation secondary to minocycline therapy.Arch Dermatol 1980; 116: 1262-5. 
14. Pepine M, et al. Extensive cutaneous hyperpigmentation caused by minocycline.J Am Acad Dermatol 1993; 28: 292-5. 
15. Simons JJ, Morales A. Minocycline and generalized cutaneous pigmentation.J Am Acad Dermatol 1980; 3: 244-7.
16. Fraunfelder FT, Randall JA. Minocycline-induced scleral pigmentation.Ophthalmology 1997; 104: 936-8.
17. Green D, Friedman KJ. Treatment of minocycline-induced cutaneous pigmentation with the Q-switched Alexandrite laser and a review of the literature.J Am Acad Dermatol 2001; 44 (2 Suppl): 342-7.
18. Alster TS, Gupta SN. Minocycline-induced hyperpigmentation treated with a 755-nm Q-switched alexandrite laser.Dermatol Surg 2004; 30: 1201-4.
19. Greve B, et al. Minocycline-induced hyperpigmentation: Treatment with the Q-switched nd:YAG laser.Lasers Surg Med 1998; 22: 223-7.
20. Wilde JL, et al. Minocycline-induced hyperpigmentation. treatment with the neodymium:YAG laser.Arch Dermatol 1997; 133: 1344-6.
21. Wood B, et al. Treatment of minocycline-induced pigmentation with the neodymium-yag laser.Br J Dermatol 1998; 139: 562.
22. Kounis NG, et al. Dose-dependent appearance and disappearance of amiodarone-induced skin pigmentation.Clin Cardiol 1996; 19: 592-4. 
23. Trimble JW, et al. Cutaneous pigmentation secondary to amiodarone therapy.Arch Dermatol 1983; 119: 914-8. 
24. Prescrire Editorial Staff. Drug-induced cutaneous photosensivity. Prescrire Int 2000; 9: 117-122.
25. Chalmers RJ, et al. High incidence of amiodarone-induced photosensitivity in North-west England. Br Med J 1982; 285: 341
26. Ward HA, et al. Cutaneous manifestations of antiretroviral therapy.J Am AcadDermatol 2002; 46: 284-93. 
27. Shirasaka T, et al. Investigation of emtricitabine-associated skin pigmentation and safety in HIV-1-infected Japanese patients.J Infect Chemother 2011; 17: 602-8. 
28. MacMorran WS, Krahn LE. Adverse cutaneous reactions to psychotropic drugs.Psychosomatics. 1997; 38: 413-22. 
29. Wolf ME, et al. Cutaneous and ocular changes associated with the use of chlorpromazine.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993; 31: 365-7. 
30. Prescrire Editorial Staff. Drug-induced photosensivity. Prescrire Int 2009; 18: 208-211.
31. Bloom D, et al. Resolution of chlorpromazine-induced cutaneous pigmentation following substitution with levomepromazine or other neuroleptics.ActaPsychiatr Scand 1993; 87: 223-4. 
32. Lal S, et al. Replacement of chlorpromazine with other neuroleptics: effect on abnormal skin pigmentation and ocular changes.J Psychiatry Neurosci 1993; 18: 173-7. 
33. Ming ME, et al. Imipramine-induced hyperpigmentation: four cases and a review of the literature.J Am Acad Dermatol 1999; 40 (2 Pt 1): 159-66. 
34. Narurkar V, et al. Desipramine-induced blue-gray photosensitive pigmentation. Arch Dermatol 1993; 129: 474-6.
35. Sicari MC, et al. Photoinduced dermal pigmentation in patients taking tricyclic antidepressants: histology, electron microscopy, and energy dispersive spectroscopy. J Am Acad Dermatol 1999; 40 (2 Pt 2): 290-3.
36. Garin Shkolnik T, et al. Blue-gray mucocutaneous discoloration: a new adverse effect of ezogabine.JAMA Dermatol 2014; 150: 984-9. 
37. Baker H. Adverse cutaneous reaction to oral contraceptives.Br J Dermatol 1969; 81: 946-9.
38. Blomberg M, et al. Hyperpigmentation of the face following adalimumab treatment. Acta Derm Venereol. 2009; 89: 546-7.
39. Kramer KE, et al. Exogenous ochronosis.J Am Acad Dermatol 2000; 42 (5 Pt 2): 869-71. 
40. Chien KH, et al. Extensive facial skin pigmentation after latanoprost treatment.Cutan Ocul Toxicol 2009; 28: 185-7. 
41. Sharpe ED, et al. The clinical impact and incidence of periocular pigmentation associated with either latanoprost or bimatoprost therapy.Curr Eye Res 2007; 32: 1037-43. 
42. Li CC, et al. Mucosal Pigmentation Caused by Imatinib: Report of Three Cases.Head Neck Pathol 2012; 6: 290-5.
43. Aleem A. Hypopigmentation of the skin due to imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia.Hematol Oncol Stem Cell Ther 2009; 2: 358-61.
44. Alexandrescu DT, Dasanu CA, Farzanmehr H, Kauffman L. Persistent cutaneous hyperpigmentation after tyrosine kinase inhibition with imatinib for GIST.Dermatol Online J 2008; 14: 7.
45. Hemesath TJ, et al. MAP kinase links the transcription factor microphthalmia to c-kit signalling in melanocytes.Nature 1998; 391: 298-301.
46. Tsilika K, et al. Secondary hyperpigmentation during interferon alfa treatment for chronic hepatitis C virus infection. JAMA Dermatol 2013; 149: 675-7.
47. Prescrire Editorial Staff. Drug-induced photosensivity. Prescrire Int 2009; 18: 257.
48. Arya V, et al. Carotenemia.Cutis 2003; 71: 441-2, 448.