A cura di Claudia Giardina e Antonio Santangelo, UOSD Farmacologia Clinica, AOU “G. Martino” di Messina.
Caso clinico (1)
Una donna di 72 anni, affetta da ipertensione, con funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare, stimata mediante la formula di MDRD, > 90 mL/min/1,73 m2) è stata ricoverata per impianto di pacemaker a causa di una disfunzione del nodo del seno.
La paziente stava assumendo apixaban (5 mg BID) per la fibrillazione atriale parossistica, flecainide (50 mg/die) e bisoprololo (2,5 mg/die) da 7 settimane, oltre ad amlodipina (10 mg/die), sulpiride (100 mg/die) e bromazepam (3 mg/die) da epoca imprecisata.
Come da linee guida, la terapia con apixaban è stata sospesa 3 giorni prima dell’impianto del pacemaker e ripreso alla stessa dose dopo 48 ore dalla procedura.
Quattro giorni dopo la reintroduzione di apixaban, è stato osservato un aumento asintomatico dei livelli di aspartato-aminotransferasi (AST) e di alanina-aminotransferasi (ALT), raggiungendo valori, rispettivamente, 3 volte e 5 volte il limite superiore della norma, senza alcun aumento significativo dei livelli di gamma-glutamil transferasi, bilirubina o fosfatasi alcalina.
L’aumento delle transaminasi ha indotto a sospendere la terapia con apixaban. Entro 5 giorni dalla sospensione del trattamento, i valori di AST ed ALT si sono normalizzati.
La paziente fu sottoposta, dapprima, a trattamento con eparina a basso peso molecolare e successivamente con antagonisti della vitamina K.
I test sierologici hanno escluso un epatite virale e all’ecografia non furono osservate alterazioni epatiche.
Commento
L’apixaban è un nuovo anticoagulante orale (NAO), inibitore diretto del fattore Xa.
Nei trial clinici, apixaban è stato associato con pochi eventi avversi epatici.
Una meta-analisi di 29 studi clinici di fase III, che ha incluso 152.116 pazienti randomizzati a dabigatran, rivaroxaban, apixaban o edoxaban rispetto alla terapia convenzionale o placebo, non ha dimostrato un rischio aumentato di epatotossicità con i NAO. L’incidenza di danno epatico è risultata inferiore all’1% nel gruppo trattato con NAO, con un rischio relativo per apixaban pari a 0,91 (IC 95% 0,62-1,35) (2).
Tuttavia, i dati di farmacovigilanza ed i casi clinici di pazienti hanno riportato casi di epatotossicità, a volte anche di grado severo, associati ai NAO (3–5).
Il rischio di epatotossicità associato ad apixaban sembra essere inferiore rispetto agli altri NAO.
Nel febbraio 2015, il database Global Individual Case Safety Reports del WHO conteneva un totale di 73 casi di reazioni avverse epatiche gravi da apixaban (tra cui 2 casi di insufficienza epatica) versus 546 con dabigatran, 775 con rivaroxaban e 7 con edoxaban (6).
In questo caso, la paziente presentava alterazioni epatocellulari all’inizio della terapia con apixaban che sono peggiorate quando il farmaco è stato risomministrato e si sono risolte con la sospensione del farmaco.
Si tratta di una reazione su base idiosincratica, dal momento che l’epatotossicità indotta da apixaban si è verificata in soggetti sensibili alle dosi terapeutiche e non sembra correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco.
Take Home message
- L’epatotossicità è un effetto avverso raro dell’apixaban, che si verifica meno frequentemente rispetto a rivaroxaban o dabigatran. Tuttavia, questi due farmaci sono in commercio da più tempo e quindi un numero superiore di pazienti è stato esposto ad essi (7).
- Risulta necessario, quindi, informare i medici prescrittori che esiste un potenziale rischio di danno epatico associato ai NAO e che la scarsa numerosità delle segnalazioni di eventi avversi epatici associate ad apixaban potrebbe semplicemente riflettere il fatto che un numero inferiore di pazienti è stato esposto a questo farmaco, in quanto è entrato in commercio più recentemente.
Bibliografia
- Cordeanu M, et al. Apixaban-induced hepatotoxicity. Int J Cardiol 2016; 204: 4-5.
- Caldeira D, et al. Risk of drug-induced liver injury with the new oral anticoagulants: systematic review and meta-analysis. Heart 2014; 100: 550–556.
- Russmann S, et al. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury. J Hepatol 2014; 6: 293–300.
- Liakoni E, et al. Symptomatic hepatocellular liver injury with hyperbilirubinemia in two patients treated with rivaroxaban. JAMA Intern Med 2014; 174: 1683–1686.
- Lambert A, et al. Rivaroxaban-induced liver injury: results from a venous thromboembolism registry. Int J Cardiol 2015; 191: 265–266.
- Liakoni E, et al. Hepatotoxicity of New Oral Anticoagulants (NOACs). Drug Saf 2015; 38: 711–720.
- Mahan CE. Practical aspects of treatment with target specific anticoagulants: initiation, payment and current market, transitions, and venous thromboembolism treatment. J Thromb Thrombolysis 2015; 39: 295–303.