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Il dolore che blocca il rene… Un caso clinico di interazione farmacologica

A cura di Antonio Santangelo1 e di Saffi Ettore Giustini2
1UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino” Messina
2MMG Montale (PT)

Il signor P. è un uomo di 72 anni che giunge al PSG per oliguria (diuresi nelle 24 ore <500 ml).

All’anamnesi patologica prossima risultò che a seguito della comparsa di gonalgia dx aveva assunto da dieci giorni FANS per os con beneficio.

Dall’anamnesi patologica remota emerse che il paziente era iperteso da 15 anni per cui era in trattamento farmacologico con ACE-inibitore+idroclorotiazide. Da tre anni soffriva di insufficienza renale cronica (IRC) di grado lieve (VFG 65 ml/min; V.N. >90 ml/min) e di osteoartrosi pluridistrettuale trattata al bisogno con FANS.
Da cinque anni era stata riscontrata la presenza di insufficienza cardiaca di classe NYHA II (New York Heart Association).
In PSG venne posizionato catetere vescicale senza beneficio (permaneva oliguria severa).

All’esame obiettivo, il paziente si presentò pletorico con edemi agli arti inferiori e rantoli crepitanti alle basi polmonari, con disorientamento spazio-temporale. Furono eseguite le indagini ematochimiche e strumentali del caso con i seguenti risultati: iperpotassemia (>6,5 mEq/L), iperazotemia (BUN >100 mg/dL), acidosi metabolica (pH <7,1), creatinina >6 mg/dl.
Pertanto fu effettuata una dialisi in urgenza.
Durante la degenza i valori ematochimici ed il quadro clinico generale tendevano progressivamente a ritornare verso la normalità.
Si sospettò una possibile interazione farmacologica (Triple Whammy) tra la terapia antipertensiva (ACE-inibitore+idroclorotiazide) ed il FANS assunto recentemente, per la gonalgia secondaria alla gonartrosi. Fu sospeso il trattamento con FANS. 

Diagnosi: IRA (insufficienza renale acuta) di verosimile natura iatrogena (interazione farmacologica) in paziente con pre-esistente quadro clinico di IRC di grado lieve (insufficienza renale cronica), scompenso cardiaco classe NYHA II ed ipertensione arteriosa.

Nel caso descritto, applicando la scala delle probabilità di Naranjo (1), la correlazione tra esposizione ad ACE-inibitore+idroclorotiazide e FANS e insorgenza di insufficienza renale acuta è risultata “probabile” (punteggio 7).

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Key point 1: cos’è il “Triple Whammy”

  • Nel gergo sportivo (baseball) “triple whammy” vuol dire dare un “brutto colpo” alla squadra avversaria. Il triple whammy (TW) è un tipico esempio di insufficienza renale (IR) acuta di natura iatrogena, documentato inizialmente da un gruppo di ricercatori e clinici australiani che la osservarono in pazienti in trattamento con FANS + Diuretici + Ace-inibitori (o Sartani) (2-5).

Key point 2: con quale meccanismo d’azione l’associazione tra ACE-inibitore (o sartano) + diuretico e FANS può innescare un episodio acuto di insufficienza renale?

  • In condizioni fisiologiche la pressione di filtrazione glomerulare necessaria per la formazione della pre-urina è dipendente da un delicato equilibrio pressorio-vasale tra l’arteriola afferente ( il cui tono è massimamente dipendente dalle prostaglandine renali che modulano anche la perfusione renale) e l’arteriola efferente (che esprime recettori per l’angiotensina II che modula la reattività vasale).

L’uso di FANS, specie in soggetti anziani disidratati e/o con preesistente patologia renale cronica misconosciuta, riducendo il contenuto renale di prostaglandine produce una contrazione della perfusione renale ed una drastica caduta del flusso ematico a carico dell’arteriola afferente. La riduzione dei livelli circolanti di angiotensina II indotta dall’uso cronico di ACE-inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II promuove una perdita del controllo a carico dell’arteriola efferente. I diuretici inoltre, attraverso una riduzione del volume plasmatico, possono contribuire alla contrazione della perfusione renale. Il risultato ultimo è la riduzione severa della filtrazione glomerulare con la conseguente comparsa di IRA. 

Commento
Il caso clinico discusso permette di formulare alcune osservazioni:

  1. Nel paziente anziano è sovente sottostimata e sotto-diagnosticata la riduzione della funzionalità renale.
  2. In caso di dolore per patologia osteoarticolare risulta sottoutilizzato il paracetamolo che rispetto ai FANS presenta un profilo di maggior sicurezza. Utile in caso di dolore importante (≥5 nella scala da 1 a 10) pensare anche all’utilizzo di oppioidi deboli per pochi giorni.
  3. I pazienti in terapia con ACE-inibitori o sartani, che assumono diuretici, devono essere informati sul rischio di andare incontro ad episodi anche severi di IRA nel caso di concomitante assunzione di FANS e dell’importanza di monitorare creatinina, azotemia, sodio e potassio.
  4. Il medico deve monitorare attentamente quei pazienti che sono a rischio di andare incontro a TW specie se anziani o portatori di patologie (IRC, scompenso cardiaco).
  5. La disidratazione, condizioni relativamente frequente nell’anziano, è condizione favorente lo sviluppo di TW.

Take Home Message
Già nel 2003, l’Agenzia Australiana per il Controllo dei Medicinali (ADRAC) aveva pubblicato sul suo bollettino un’informativa importante sul rischio di danno renale associato all’impiego di questa triplice combinazione. Lo stesso alert, dal titolo più incisivo “Beware the triple whammy!”, è stato pubblicato anche nel 2006, a seguito del ricevimento da parte dell’ADRAC di alcune segnalazioni spontanee di insufficienza renale in pazienti esposti a ‘triple whammy’ (2-5).
Tuttavia, pur essendo noto e plausibile il razionale biologico e fisiopatologico del TW, sono ancora pochi i casi segnalati e sono molto limitati gli studi post-registrativi.
Il medico e tutti gli operatori sanitari devono essere informati sul rischio iatrogeno cui possono andar incontro i pazienti che assumono FANS durante terapia con ACE-inibitori (o sartani) + diuretici. 

Bibliografia

  1. Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-245.
  2. Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs – the triple whammy. Med J Aust 2000; 172: 184-5.
  3. Boyd IW, et al. COX-2 inhibitors and renal failure: the triple whammy revisited. Med J Aust 2000; 173: 274.
  4. Beware the triple whammy! Aust Adv Drug Reactions Bull 2006; 25: 18.
  5. ACE inhibitors, diuretic and NSAIDs: a dangerous combination.
    Aust Adv Drug React Bull 2003; 22: 14-15

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Ultimo aggiornamento: 05 maggio 2016