A cura di Antonella Di Sotto, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza Università di Roma
[riferito da Menniti-Ippolito F, Ippoliti I, Pastorelli AA, Altieri I, Scalise F, De Santis B, Debegnach F, et al. Turmeric (Curcuma longa L.) food supplements and hepatotoxicity: an integrated evaluation approach. Ann Ist Super Sanita 2020; 56: 462-469]
Tra la fine del 2018 e la prima metà del 2019, il Sistema Italiano di Fitovigilanza ha raccolto diverse segnalazioni spontanee di reazioni avverse a livello epatico, associate a prodotti a base di curcuma (rizoma di Curcuma longa L.), una droga contenente derivati del diferuloilmetano, noti come curcuminoidi.
Considerata la frequenza dei casi, l’omogeneità delle diagnosi e i prodotti coinvolti, è stato evidenziato un segnale di rischio di epatotossicità da curcuma e, di conseguenza, sono state avviate azioni preventive.
In particolare, sono stati contattati i Focal Points dell’EFSA (European Food Safety Authority), al fine di acquisire informazioni su eventuali reazioni avverse associate ad integratori alimentari contenenti curcuma nei diversi paesi dell’Unione Europea.
Inoltre, al fine di identificare le possibili sostanze responsabili delle reazioni avverse, i prodotti sospetti sono stati raccolti e analizzati per valutarne la qualità (livelli di curcuminoidi) e la sicurezza d’impiego (presenza di farmaci, coloranti sintetici, alcaloidi pirrolizidinici, pesticidi, metalli pesanti, ecc.).
Il nesso di causalità è stato valutato mediante la scala delle categorie di causalità utilizzata dall’OMS.
L’analisi si è focalizzata su 28 reports, relativi a reazioni verificatesi tra novembre 2018 e giugno 2019, che avevano coinvolto soggetti di un’età media di 55 anni (per lo più donne) che avevano assunto prodotti a base di curcuma per ragioni differenti (es. perdita di peso, dolore associato ad artrosi ed artriti, e infiammazioni articolari, disturbi digestivi, ipercolesterolemia, effetti detossificanti e antiossidanti).
Nella maggior parte dei casi, è stata effettuata una diagnosi di epatite acuta, maggiormente con colestasi, ed è stata necessaria l’ospedalizzazione del paziente.
In tutti i casi è stata esclusa la diagnosi di epatite virale, mentre in 10 casi è stato riportato l’uso concomitante di farmaci, di cui alcuni con noto o sospetto rischio di epatotossicità.
Il nesso di causalità è risultato probabile nel 61% dei casi, possibile nel 36% dei casi, mentre in un caso non è stato possibile valutarlo.
I prodotti utilizzati erano prevalentemente integratori alimentari, contenenti in genere un estratto secco di Curcuma longa (titolato al 95% in curcuminoidi), talvolta formulato come fitosoma (curcuma Fitosoma Meriva®), in associazione con un estratto secco di Piper nigrum (titolato 95% in piperina). L’analisi chimica ha rilevato livelli di curcuminoidi conformi a quanto dichiarato in etichetta, livelli di metalli pesanti, aflatossine e pesticidi conformi agli standard di qualità e assenza di adulteranti chimici.
Relativamente al dosaggio, è stata riscontrata frequentemente un’assunzione giornaliera di curcumina più alta della dose giornaliera accettabile (DGA) indicata dall’EFSA. Tale DGA è considerata dall’EFSA sicura tenendo conto dello scarso assorbimento intestinale della curcumina. Tuttavia, essa non si riferisce a situazioni in cui la curcumina è addizionata a sostanze che ne aumentano la biodisponibilità, come la piperina; quindi il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato.
Sono stati ipotizzati diversi meccanismi alla base della sospetta epatotossicità da curcuma, tra cui la possibile competizione della curcumina con gli acidi biliari per il trasportatore di efflusso MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2), che potrebbe determinare la colestasi. Inoltre, curcumina e piperina sono in grado di modulare enzimi metabolici, tra cui il citocromo P450, coinvolti nel metabolismo di alcuni farmaci assunti contemporaneamente, il cui accumulo potrebbe essere responsabile di effetti tossici a livello epatico. La piperina, infine, inibisce la glicoproteina P e tale azione potrebbe potenziare gli effetti metabolici della curcumina.
Va anche sottolineato che in molti degli estratti ad alto contenuto di curcumina, erano del tutto assenti altri curcuminoidi, lasciando ipotizzare un possibile arricchimento dei prodotti con sostanze di sintesi: questo tipo di eventuale adulterazione ovviamente non impatta sulla sicurezza del preparato ma solo sulla qualità.
Lo studio effettuato non ha, dunque, evidenziato particolari problemi di qualità nei prodotti a base di curcuma; tuttavia, non è possibile escludere un rapporto di causa/effetto tra dosaggio e formulazione della curcumina nei prodotti sospetti e reazioni di epatotossicità.
Sulla base di questi risultati, il Ministero della Salute ha deciso di inserire un’avvertenza specifica sull’etichetta degli integratori a base di curcuma, volta a scoraggiarne l’utilizzo da parte di soggetti con alterazioni delle funzioni epatobiliari, invitando i pazienti a consultare il medico in caso di terapia farmacologica in atto.
Commento
Oltre a quelli raccolti dal Sistema Italiano di Fitovigilanza, altri casi di epatotossicità associati all’uso di prodotti a base di curcuma, sono emersi recentemente [1-4]. Tale situazione genera perplessità se si considera che la curcuma è usata tradizionalmente con una buona tollerabilità, confermata anche da recenti pubblicazioni scientifiche [5], e che alcune evidenze scientifiche sostengono un suo potenziale interesse come epatoprotettore [6].
In questo quadro complesso, il lavoro svolto dal Sistema Italiano di Fitovigilanza sui casi analizzati ha evidenziato alcune problematiche alla base della sospetta tossicità epatica della curcuma, in particolare l’uso di preparati arricchiti nei costituenti attivi e di formulazioni tendenti ad aumentarne la biodisponibilità.
Partendo dalla curcuma come possibile caso pilota che indirizza verso una nuova visione di prodotto naturale “non sicuro per definizione”, è sempre più evidente la necessità di monitorare la sicurezza d’impiego dei prodotti naturali ma anche di analizzare le sospette reazioni avverse al fine di definirne le cause ed i possibili fattori concomitanti, nell’ottica di identificare fasce a rischio della popolazione a protezione della salute del consumatore.
Riferimenti bibliografici
- Luber RP, et al. Turmeric induced liver injury: a report of two cases. Case Reports Hepatol 2019; 2019: 6741213.
- Chand S, et al. A rare case of turmeric-induced hepatotoxicity. Intern Med J 2020; 50: 258-259.
- Suhail FK, et al. Turmeric supplement induced hepatotoxicity: a rare complication of a poorly regulated substance. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58: 216-217.
- Lee BS, et al. Autoimmune Hepatitis Associated With Turmeric Consumption. ACG Case Rep J 2020; 7: e00320.
- Soleimani V, et al. Turmeric (Curcuma longa) and its major constituent (curcumin) as nontoxic and safe substances: review. Phytother Res 2018; 32: 985-995.
- Singh M, et al. Preclinical hepatoprotective effect of herbalism against ethanol induced hepatotoxicity: A Review. Curr Drug Metab 2018; 19: 1002-1011.
Link
- Epatite autoimmune associata al consumo di curcuma
- Curcuma
- Considerazioni sull’epatotossicità associata alla curcuma a seguito di una serie di casi verificatisi in Italia: la curcuma è davvero epatotossica?
- Casi di epatotossicità associati all’uso di integratori a base di curcuma