A cura di Silvia Di Giacomo, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza – Università di Roma. Gruppo di lavoro di Farmacognosia, Fitoterapia e Nutraceutica della Società Italiana di Farmacologia.
[riferito da Gatti M, Ippoliti I, Poluzzi E, Antonazzo IC, Moro PA, Moretti U, Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, De Ponti F, Raschi E. Assessment of adverse reactions to α-lipoic acid containing dietary supplements through spontaneous reporting systems. Clin Nutr 2020: S0261-5614(20)30393-9.]
L’acido α-lipoico (ALA), noto anche come acido tiottico, è un composto naturale contenente zolfo presente in molti alimenti (e.g. spinaci e fegato). A livello cellulare, esso viene ridotto ad acido diidrolipoico, che possiede proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, lasciando quindi ipotizzare un suo possibile impiego in numerose patologie (e.g. neuropatia diabetica, sclerosi multipla, malattie metaboliche) [1]. Tuttavia, allo stato attuale, non esistono farmaci a base di ALA (eccetto che in Germania) ed esso viene commercializzato come integratore alimentare. Inoltre, mentre l’efficacia clinica di ALA è in fase di valutazione, il profilo di sicurezza rimane ancora scarsamente investigato.
In tale contesto si inserisce lo studio di Gatti e collaboratori [2] che aveva lo scopo di valutare la sicurezza di prodotti contenenti ALA, analizzando le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse (AR) raccolte dal Sistema Italiano di Fitovigilanza e dal database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità VigiBase.
Da marzo 2002 a febbraio 2020, il Sistema Italiano di Fitovigilanza ha raccolto 116 segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse ad integratori alimentari contenenti ALA, utilizzati principalmente in caso di neuropatia, lombosciatalgia/cervicobrachialgia, sindrome del tunnel carpale e disturbi osteoarticolari.
In 45 casi la reazione risultava grave e si manifestava prevalentemente a carico del sistema immunitario (i.e., sindrome insulinica autoimmune, shock anafilattico), mentre le reazioni non gravi interessavano soprattutto la cute e il tessuto sottocutaneo.
L’associazione causale, stabilita mediante l’algoritmo dell’OMS, è risultata in alcuni casi (15) certa. Complessivamente, 20 AR sono state classificate come “eventi medici importanti”, di cui 4 erano “eventi medici designati” in accordo con le liste stilate dall’European Medicines Agency (EMA). Tra questi ultimi, l’angioedema era il più frequente. Non sono stati segnalati casi fatali.
Nello stesso periodo di studio, VigiBase ha raccolto un totale di 5641 segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse a prodotti contenenti ALA. Le segnalazioni provenivano in gran parte dall’Asia (87,1%). Le reazioni interessavano soprattutto la cute e l’apparato gastrointestinale.
In 741 pazienti le AR erano gravi.
Complessivamente, sono stati rilevati 300 “eventi medici importanti”, di cui 103 erano “eventi medici designati”. Tra questi, reazioni anafilattoidi e shock anafilattico erano le più frequenti. Inoltre, in VigiBase sono stati descritti sette casi fatali.
L’analisi delle segnalazioni ha permesso di evidenziare numerosi casi di AR associati al consumo di prodotti contenenti ALA; tali AR sono inoltre risultate importanti anche in termini di gravità.
In particolare, angioedema, shock anafilattico e sindrome insulinica autoimmune sono risultate le AR più importanti dal punto di vista clinico.
Tali risultati evidenziano la necessità di indagare in maniera più approfondita il profilo di sicurezza di ALA mediante studi clinici che pongano tale parametro come endpoint primario. Inoltre, il contributo della farmacogenetica nelle AR rappresenta un elemento di ulteriore indagine, soprattutto se si considera che in VigiBase il numero maggiore di segnalazioni di sospette reazioni avverse a prodotti contenenti ALA proveniva da paesi asiatici (circa il 90%).
Commento
Lo studio condotto da Gatti e collaboratori [2] ha evidenziato come l’assunzione di prodotti a base di ALA possa determinare l’insorgenza di AR gravi, soprattutto a carico del sistema immunitario. Altri casi di ipersensibilità all’ALA sono presenti in letteratura [3-5]; tuttavia, il meccanismo responsabile non è stato ancora identificato.
Recentemente, è stato ipotizzato il ruolo di polimorfismi genetici a carico di geni coinvolti nella tolleranza immunologica.
Infatti, i polimorfismi DRB1*04:06 e DRB1*04:03 sono stati associati all’insorgenza della sindrome insulinica autoimmune anche nota come malattia di Hirata e sembra che l’ALA possa fungere da fattore di innesco. In maniera simile ad altri composti contenenti zolfo (e.g. metimazolo, captopril), l’ALA possiede attività riducente in grado di favorire la dissociazione del legame S-S dell’insulina determinando così l’esposizione della catena α alle cellule che presentano l’antigene con conseguente produzione di anticorpi anti-insulina [6].
In particolare, sembra che il polimorfismo DRB1*04:06 sia più frequente nella popolazione asiatica, mentre quello DRB1*04:03 nella caucasica. Altri fattori potrebbero però giocare un ruolo importante. Infatti, casi di sindrome insulinica autoimmune in seguito ad assunzione di ALA sono stati riscontrati prevalentemente in pazienti asiatici ed italiani, mentre nessun caso è stato segnalato in paesi con una prevalenza di DRB1*04:03 e uso di ALA (Germania, Stati Uniti, ecc.) simili [7]. Soltanto ulteriori studi potranno quindi chiarire i meccanismi coinvolti nelle reazioni di ipersensibilità all’ALA.
Tuttavia, l’elevato numero di reazioni avverse gravi e imprevedibili evidenziate nel presente studio sottolinea ancora una volta l’importanza dei sistemi di segnalazione spontanea come unico strumento utile al fine di vigilare sulla sicurezza degli integratori alimentari.
Bibliografia
1. Salehi B, Berkay Yilmaz Y, Antika G, Boyunegmez Tumer T, Fawzi Mahomoodally M, Lobine D, et al. Insight on the use of α-lipoic acid for therapeutic purposes. Biomolecules 2019; 9: 356.
2. Gatti M, Ippoliti I, Poluzzi E, Antonazzo IC, Moro PA, Moretti U, Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, De Ponti F, Raschi E. Assessment of adverse reactions to α-lipoic acid containing dietary supplements through spontaneous reporting systems. Clin Nutr 2020; S0261-5614(20)30393-9.
3. Leysen J, Aerts O. Further evidence of thioctic acid (α-lipoic acid) being a strong cosmetic sensitizer. Contact Dermatitis 2016; 74: 182e4.
4. Rizzi A, Nucera E, Buonomo A, Schiavino D. Delayed hypersensitivity to a α-lipoic acid: look at dietary supplements. Contact Dermatitis 2015; 73: 62e3.
5. Takayama-Hasumi S, Eguchi Y, Sato A, Morita C, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan. Diabetes Res Clin Pract 1990; 10: 211e4.
6. Rochette L, Ghibu S, Muresan A, Vergely C. Alpha-lipoic acid: molecular mechanisms and therapeutic potential in diabetes. Can J Physiol Pharmacol 2015; 93: 1021-1027.
7. Izzo V, Greco C, Corradini D, Infante M, Staltari MT, Romano M, Bellia A, Lauro D, Uccioli L. Insulin autoimmune syndrome in an Argentine woman taking α-lipoic acid: A case report and review of the literature. SAGE Open Med Case Rep 2018; 6: 2050313X18819601.