A cura di Antonella Di Sotto, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza Università di Roma
(riferito da Birer-Williams C, Gufford BT, Chou E, Alilio M, VanAlstine S, Morley RE, McCune JS, Paine MF, Boyce RD. A New Data Repository for Pharmacokinetic Natural Product-Drug Interactions: From Chemical Characterization to Clinical Studies. Drug Metab Dispos 2020; 48: 1104-1112)
Le interazioni farmacocinetiche tra prodotti naturali e farmaci convenzionali (NPDI o natural product-drug interactions) possono essere causa di perdita di efficacia di un trattamento farmacologico o di effetti avversi.
Sebbene attualmente fino all’88% degli anziani utilizza prodotti a base di piante medicinali in concomitanza con farmaci convenzionali, ci sono molte lacune scientifiche circa la rilevanza clinica delle NDPI farmacocinetiche (in cui il prodotto naturale è l’agente precipitante che influenza l’azione del farmaco convenzionale).
La ricerca scientifica in questo settore presenta diverse problematiche, tra cui la grande variabilità nei fitocostituenti dei prodotti commercializzati, la difficoltà di estrapolare i dati preclinici all’uomo, le differenze nel disegno di studio e l’uso di metodologie inadeguate (1). Inoltre, i dati attualmente disponibili sulle NPDI sono raccolti da fonti diverse, rendendone complessa la ricerca, l’accesso ed il riutilizzo.
Recentemente, il National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) ha istituito un centro NaPDI (Center of Excellence for Natural Product Drug Interaction Research; www.napdi.org) con lo scopo di fornire una serie di approcci consigliati e linee guida per caratterizzare le NPDI farmacocinetiche e comprenderne meglio la rilevanza clinica.
Un contributo chiave del centro è stato lo sviluppo di un database online (www.repo.napdi.org) di facile utilizzo, integrato da un portale informativo (www.napdicenter.org), che include diversi dati sulle NPDI farmacocinetiche, tra cui la caratterizzazione chimica del prodotto naturale coinvolto, le analisi metabolomiche sui campioni biologici ottenuti negli studi clinici, e i risultati di esperimenti di farmacocinetica in vitro e clinici.
Il centro è organizzato in tre nuclei con competenze complementari: il nucleo analitico (composto da fitochimici, chimici analitici e farmacologi clinici) si occupa della caratterizzazione chimica dei prodotti naturali e dei campioni biologici ottenuti nell’ambito di studi clinici di farmacocinetica; il nucleo farmacologico (composto da farmacologi clinici e farmacisti) valuta il rischio di NPDI associato ad un prodotto naturale, ne caratterizza la farmacocinetica e sviluppa modelli applicabili ad altri farmaci e popolazioni di interesse; il nucleo informatico (composto da bioinformatici, informatici ed esperti di comunicazione) raccoglie ed elabora tutti i risultati delle attività di ricerca, rendendoli accessibili dapprima ai soli ricercatori autorizzati, per divulgarli in seguito attraverso il portale pubblico.
La ricerca è condotta in quattro fasi cruciali: selezione di un prodotto naturale di interesse; reperimento e caratterizzazione dei diversi prodotti commerciali che lo contengono; valutazione in vitro della capacità del prodotto selezionato di inibire o indurre enzimi metabolici e trasportatori; studi clinici delle NDPI (se necessari sulla base dei risultati degli studi precedenti).
Inoltre, sono applicate procedure operative standard (standard operating procedures o SOPs), validate e riconosciute. Al momento sono disponibili 11 SOP, ciascuna specifica per un tipo particolare di esperimento. Per ciascun caso descritto, sono riportati i dati sperimentali ottenuti dal centro NaPDI e quelli di esperimenti correlati pubblicati in letteratura, sempre in accordo con le relative SOP, in modo da fornire ai ricercatori un quadro più completo del potenziale rischio di interazioni farmacocinetiche di un prodotto naturale.
A partire da marzo 2020, sono stati raccolti i dati di quattro prodotti naturali ritenuti ad alta priorità, ovvero cannabis (Cannabis sativa L.), idraste (Hydrastis canadensis L.), tè verde (Camellia sinensis L.) e kratom (Mitragyna speciosa (Korth.) Havil.). A titolo esemplificativo, sono descritti i casi della cannabis e del kratom, selezionati sulla base del crescente utilizzo e dell’elevato interesse pubblico, sebbene il rischio di NPDI farmacocinetiche non sia ancora ben definito.
Per il kratom sono stati segnalati diversi casi di reazioni avverse, spesso associate all’uso concomitante di sostanze d’abuso.
Le indagini del centro NaPDI si sono basate sullo studio di due estratti di cannabis arricchiti in CBD e THC e del materiale vegetale grezzo, mentre per il kratom sono stati valutati 51 prodotti commerciali ed un estratto metanolico (per gli studi in vitro).
Gli studi di farmacocinetica in vitro e la letteratura scientifica hanno evidenziato la capacità dei cannabinoidi, in particolare di CBD, THC e cannabinolo, di inibire gli enzimi metabolici, tra cui diverse isoforme del CYP450, ed i trasportatori di membrana (in particolare Pgp, MRP1 e BCRP). Analogamente, l’estratto metanolico di kratom, la mitragina e la 7-idrossimitragina hanno evidenziato proprietà inibenti verso gli enzimi del CYP450 e Pgp. I dati preclinici sono supportati da limitate evidenze cliniche di NDPI farmacocinetiche per entrambi i prodotti. Inoltre, considerando che gli studi clinici del centro NaPDI sono ancora in corso, la rilevanza clinica delle NDPI da cannabis e kratom resta da definire.
Il database è al momento limitato soltanto ai quattro prodotti indicati, ma gli autori auspicano di poter includere una selezione più ampia di prodotti naturali e di coinvolgere nella ricerca anche ricercatori esterni al NaPDI. Inoltre, va sottolineato che sebbene il database si focalizzi prevalentemente sulle interazioni farmacocinetiche, la struttura consente di includere in futuro anche dati di NPDI farmacodinamiche.
Commento
L’uso sempre più diffuso dei prodotti naturali anche in concomitanza con trattamenti farmacologici in diverse fasce della popolazione ha destato forti preoccupazioni per il rischio di interazioni che possono determinare reazioni avverse o inefficacia terapeutica (1).
Ciononostante, la scarsa conoscenza dei tali rischi e la percezione del “naturale” come prodotto privo delle problematiche del farmaco di sintesi ha favorito un uso incontrollato di tali prodotti, spesso non considerati nemmeno dai medici nell’ambito del regime terapeutico di un paziente.
Numerosi sforzi sono stati compiuti negli anni per migliorare il quadro conoscitivo sulle interazioni da prodotti naturali, tra cui l’istituzione del database del centro NaPDI descritto dagli autori del presente lavoro, il supporto della ricerca clinica nel settore (2), la formazione adeguata del personale sanitario e la promozione di figure specializzate, come il farmacologo clinico (3), che potrebbe supportare il team sanitario nella comprensione delle problematiche tossicologiche e delle possibili interazioni di un trattamento farmacologico.
Ad oggi, la ricerca sulle interazioni tra prodotti naturali e farmaci è ancora in fase di sviluppo e molte problematiche restano da chiarire. Considerando le serie conseguenze di queste interazioni, è auspicabile, accanto alla ricerca preclinica e clinica, un’adeguata informazione e sensibilizzazione dei pazienti circa la necessità dell’uso razionale dei prodotti naturali e della segnalazione di possibili reazioni indesiderate.
Riferimenti bibliografici
- Rombolà L, et al. Pharmacokinetic interactions between herbal medicines and drugs: their mechanisms and clinical relevance. Life (Basel) 2020; 10: 106.
- Weber WJ, Hopp DC. National Center for Complementary and Integrative Health Perspectives on Clinical Research Involving Natural Products. Drug Metab Dispos 2020; 48: 963-965.
- Enioutina EY, et al. How can we improve the safe use of herbal medicine and other natural products? A clinical pharmacologist mission. Expert Rev Clin Pharmacol 2020 Aug 10: 1-10.