COMUNICATO IMPORTANTE

Il sito Farmacovigilanza SIF intende fornire informazioni riguardanti la sicurezza dei farmaci pubblicando le evidenze disponibili in maniera asettica ed imparziale.
In data 28 luglio 2016 è stata pubblicata la traduzione in italiano, riportata di seguito, dell’articolo su Febuxostat, precedentemente pubblicato nella rivista Prescrire International, che fornisce una informazione non completamente contestualizzata.
La SIF, nella sua indipendenza decisionale, ritiene di pubblicare di seguito il commento pervenuto dalla Ditta Menarini, in quanto scientificamente corretto e considerato utile complemento dell’articolo pubblicato da Prescrire International.

Commento pervenuto dalla Ditta Menarini

Lorenzo Melani , MD PhD, Corporate Medical Director, Menarini IFR

In relazione al comunicato della SIF (Società Italiana di Farmacologia) sull’uso di febuxostat nella prevenzione della TLS, Menarini fa notare la presenza di numerose inesattezze ed elementi di disinformazione che mettono erroneamente in dubbio il valore clinico del farmaco e dei risultati dello studio di fase III che ha portato all’approvazione dell’utilizzo di Febuxostat nella prevenzione e trattamento della TLS. A tal riguardo si fa presente che i risultati della sperimentazione clinica di febuxostat nella TLS sono stati valutati da EMA che ne ha riconosciuto un beneficio clinico significativo rispetto ai trattamenti esistenti meritevole di un anno aggiuntivo di “marketing data protection” per il farmaco e chiedendo un ulteriore sviluppo clinico di febuxostat anche nella TLS pediatrica.

In relazione ai singoli punti sollevati nel comunicato si fa presente quanto segue:

Non ci sono studi su febuxostat in pazienti con diagnosi di sindrome da lisi tumorale né studi di confronto verso il rasburicase.
Risposta: La Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) è una patologia grave in cui l’obiettivo primario è la prevenzione. Per questo motivo, e per la bassa incidenza della patologia, i pochi studi clinici condotti fino ad oggi sono stati eseguiti tutti in pazienti a rischio di TLS e non con diagnosi di TLS in atto (quindi tutti limitati all’ambito della prevenzione).
E’ da sottolineare che “FLORENCE”, ovvero lo studio registrativo di febuxostat 120 mg condotto su pazienti adulti a rischio di TLS, è il più ampio trial clinico randomizzato condotto sino ad oggi nell’ambito della TLS. Il disegno del trial è stato concordato con esperti riconosciuti a livello internazionale e con l’European Medicines Agency (EMA). La scelta di allopurinolo come trattamento di confronto verso febuxostat è stato motivato sia dalle caratteristiche della popolazione studiata (composta in larga prevalenza da pazienti a rischio intermedio di TLS, per i quali le linee guida internazionali raccomandano la profilassi con allopurinolo) sia per il meccanismo di azione dei due farmaci, entrambi appartenenti alla classe degli inibitori delle xantino-ossidasi.

La valutazione clinica è basata su uno studio randomizzato, in doppio cieco in cui febuxostat (120 mg/die) è stato confrontato con allopurinolo (300 mg/die nell’82% dei pazienti) in 346 pazienti adulti con leucemia o linfoma. Al basale il 12% dei pazienti aveva iperuricemia (anche se al di sotto di 100 mg/l) per cause non specificate. I pazienti hanno ricevuto farmaci ipouricemizzanti per 7-9 giorni. Iniziando 2 giorni prima della chemioterapia citotossica. Entro 6 giorni dall’inizio della chemioterapia, la percentuale di pazienti con sindrome da lisi tumorale è risultata simile nei due gruppi: circa 9%. In questo studio non vi sono dati sulla frequenza di insufficienza renale. La percentuale di pazienti con iperuricemia (>75 mg/l in almeno due campioni consecutivi) non differiva in misura statisticamente significativa tra i gruppi: circa 3%.
Risposta: Una doverosa precisazione è da farsi in merito all’iperuricemia riportata al basale nel 12% dei pazienti. Essa è chiaramente dovuta alla lisi spontanea delle cellule neoplastiche, ed è una condizione assolutamente attesa al punto tale da rappresentare un fattore di stratificazione per la randomizzazione (Spina et al, Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2155-61). Per quanto riguarda la differenza tra i trattamenti in termini di incidenza di insufficienza renale e di iperuricemia, occorre anzitutto ricordare che nessuno di tali parametri era l’end-point primario dello studio. Infatti, alla luce della bassa incidenza di tali condizioni sono stati scelti due end-points co-primari, ovvero la variazione dell’ uricemia sierica e la variazione di creatinina sierica rispetto ai valori basali durante l’intero corso del trattamento. E’importante sottolineare non solo che la riduzione dell’esposizione all’acido urico è un end-point surrogato che correla con la riduzione del rischio di sviluppare TLS e danni renali, validato sia dalle linee guida internazionali (Coiffier et al, J Clin Oncol 2008; 26: 2767–2778) che dall’EMA, ma anche che “FLORENCE” è l’unico studio ad oggi condotto nella TLS ad aver rigorosamente comparato l’efficacia di due farmaci mediante l’utilizzo di due end-points co-primari. I risultati dello studio, presentati ad i più importanti congressi scientifici internazionali (ASCO 2014, EHA 2014, MAASC/ISOO 2014) e pubblicati sulla rivista ufficiale della European Society of Medical Oncology (Spina et al, Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2155-61), dimostrano chiaramente come febuxostat sia significativamente più efficace e rapido nel ridurre l’esposizione all’acido urico rispetto ad allopurinolo, prevenendo in maniera comparabile a quest’ultimo l’incremento di creatinina sierica durante il trattamento. E’ anche da notare che i livelli di uricemia sotto trattamento con febuxostat sono risultati significativamente più bassi rispetto a quelli ottenuti con allopurinolo già a 24 ore dall’inizio del trattamento ipouricemizzante, e tali si sono mantenuti durante ogni singolo giorno del periodo di valutazione degli end-points di efficacia. In accordo alle linee guida internazionali, la maggiore riduzione dell’uricemia si traduce in una maggior riduzione del rischio di sviluppare TLS e/o danni renali durante ogni singolo giorno di trattamento (Coiffier et al, J Clin Oncol 2008; 26: 2767–2778). Infine è opportuno ricordare che, seppure il rischio basale di TLS e la percentuale di pazienti con iperuricemia al basale fossero bilanciati a seguito della randomizzazione, la popolazione trattata con febuxostat aveva un livello di LDH sierico significativamente più alto, il che può riflettere un maggior carico di malattia neoplastica e quindi una maggiore suscettibilità ad un rapido e più pronunciato incremento dell’uricemia a seguito dell’inizio del trattamento chemioterapico (Spina et al, Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2155-61).

Il profilo di effetti avversi di febuxostat non è migliore rispetto a quello dell’allopurinolo. Principalmente comprende: disturbi cardiovascolari, reazioni di ipersensibilità (inclusa necrolisi epidermica tossica), insufficienza epatica pericolosa per la vita, ipotiroidismo, depositi urinari di xantine in caso di rilascio massivo di acido urico. A febuxostat sono stati attribuiti anche casi di nefrite tubulo-interstiziale e rabdomiolisi.
Risposta: La descrizione qui riportata fa riferimento al profilo di sicurezza di febuxostat nel trattamento cronico dell’iperuricemia nei pazienti con gotta. Pertanto, ne conseguono due opportune precisazioni:
1. Tale profilo di sicurezza è costantemente e rigorosamente rivalutato dalle autorità competenti sia a livello nazionale (es. AIFA, FDA, PMDA, etc) che sovranazionale (EMA), che hanno sempre confermato la positività del rapporto rischio-beneficio del trattamento cronico con febuxostat.
2. Nello specifico caso della TLS, febuxostat è utilizzato a breve termine al dosaggio di 120 mg/die, posologia non eccedente quella utilizzata anche nella gotta.

È in corso uno studio che sta valutando gli effetti avversi cardiaci associati a febuxostat rispetto ad allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica.
Risposta: Al fine di garantire con il massimo rigore scientifico la sicurezza dei farmaci immessi in mercato, gli studi di sicurezza cardiovascolare sono sempre più frequentemente richiesti dalle autorità regolatorie (EMA, FDA) nei confronti dei farmaci utilizzati da pazienti con elevata prevalenza di comorbidità di interesse cardiovascolare. Come è noto la gotta è frequentemente associata alla sindrome metabolica, condizione caratterizzata da una comorbidità con patologie cardiovascolari. Questi studi sono pertanto da considerarsi un’ulteriore garanzia per i farmaci in questione, non applicabile invece ai farmaci di più vecchia registrazione.

Nel trial che ha focalizzato l’attenzione sulla prevenzione della sindrome da lisi tumorale, nel gruppo trattato con febuxostat 6 pazienti (3.5%) hanno manifestato un evento avverso fatale versus nessun paziente nel gruppo esposto ad allopurinolo. Uno dei 6 pazienti è deceduto per infarto miocardico e 5 con infezioni.
Risposta: Occorre anzitutto fare le seguenti premesse:
1. Nessuno dei casi fatali sovracitati è stato giudicato dallo sperimentatore come correlato al trattamento con febuxostat (Spina et al, Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2155-61).
2. Il tasso di mortalità del 3.5% registrato nei pazienti trattati con febuxostat nello studio “FLORENCE”, seppure rigorosamente calcolato includendo anche i decessi avvenuti dopo il completamento del periodo di studio, è risultato comunque inferiore ai tassi di mortalità pubbicati in altri studi sulla profilassi della TLS condotti con allopurinolo e/o rasburicase, nei quali peraltro il tasso di mortalità era calcolato solo sui pazienti deceduti durante il periodo di studio (Goldman et al, Blood 2001; 97: 2998-3003; Jeha et al., Leukemia 2005 Jan;19(1):34-8.)
In riferimento al paziente deceduto per infarto miocardico, è da sottolineare che il decesso è avvenuto 4 giorni dal termine del trattamento con febuxostat, quando il farmaco è atteso essere stato completamente eliminato dall’organismo sulla base della sua emivita di eliminazione compresa fra 1.3 e 15.8 ore (Khosravan et al, Clin Pharmacokinet. 2006;45(8):821-41). Per quanto riguarda invece i decessi dovuti ad infezioni, è da considerare che queste ultime rappresentano la causa più frequente di mortalità in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica di induzione in pazienti oncoematologici. Lo studio “FLORENCE”, non prevedendo la stratificazione per tipo di neoplasia ematologica, linea e tipologia di chemioterapia e/o precedente trapianto (autologo o allogenico), non garantiva la distribuzione bilanciata fra i due bracci di trattamento dei più importanti fattori di rischio per lo sviluppo di infezioni, anche fatali, che restano purtroppo complicanze attese dovute al trattamento chemioterapico il cui impatto sullo sviluppo di eventi avversi di questa entità è decisamente preponderante rispetto a quello dei farmaci ipouricemizzanti.

Gravi eventi avversi sono stati riportati nel 12% dei pazienti nel gruppo trattato con febuxostat e nel 3,5% di pazienti nel gruppo esposto ad allopurinolo incluse infezioni gravi (5% vs 1%).
Risposta: In aggiunta a quanto riportato nella risposta precedente, si precisa quanto segue:
1. Nessuno dei serious adverse events occorsi nello studio (riportati nel 12% e nel 3.5% dei pazienti trattati rispettivamente con febuxostat ed allopurinolo) è stato giudicato dallo sperimentatore correlato al trattamento ipouricemizzante; di contro, severe adverse events correlati al trattamento ipouricemizzante sono stati riportati in due pazienti, entrambi trattati con allopurinolo (Spina et al, Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2155-61).
2. Uno sbilanciamento nei serious adverse events è un’evenienza ben documentata nei trials incentrati sulla terapia di supporto in pazienti oncoematologici, ed è il risultato di una distribuzione non controllata della tipologia di neoplasie ematologiche e dei regimi di chemioterapia somministrati. Con specifico riferimento ai trials condotti nell’ambito della TLS, si prendano ad esempio i risultati dello studio randomizzato di fase III di rasburicase (clinicaltrials.gov identifier: NCT00230178). In tale studio, la percentuale di pazienti con serious adverse events è risultata decisamente più elevata rispetto a quella riportata con febuxostat ed evidentemente non bilanciata fra rasburicase (39.1%) ed allopurinolo (31.8%).
3. Nel sovracitato studio di fase III di rasburicase (clinicaltrials.gov identifier: NCT00230178), serious adverse events di natura infettiva sono stati riportati da un minimo del 13.0% ad un massimo del 17.6% dei pazienti nei diversi gruppi di trattamento ipouricemizzante.

L’azienda farmaceutica ha dichiarato che le differenze emerse tra i due gruppi erano dovute alle differenze nei disordini ematologici e nei farmaci citotossici che i pazienti avevano ricevuto prima e durante il trial.
Risposta: Come ampiamente evidenziato nelle risposte precedenti, nello studio “FLORENCE” la distribuzione sia delle diverse neoplasie ematologiche sia dei diversi trattamenti chemioterapici, non era controllata. Pertanto, inevitabilmente, si determinano delle differenze fra i gruppi di trattamento che impattano fortemente sull’incidenza e la natura degli eventi avversi totali, come dimostrato da altri trials nell’ambito della profilassi della TLS. Per tale ragione, in questa peculiare tipologia di studi clinici, al fine di valutare il profilo di sicurezza del farmaco ipouricemizzante risulta molto più affidabile considerare gli eventi avversi attribuiti dallo sperimentatore alla terapia in studio. A tale proposito, il disegno in doppio cieco dello studio “FLORENCE” è ulteriore garanzia del massimo rigore scientifico nell’assegnazione del giudizio di correlazione fra eventi avversi e trattamento ipouricemizzante.

In pratica

Sulla base di quanto già esposto sopra febuxostat ha dimostrato, nei confronti di allopurinolo, un’efficacia ed una rapidità nel ridurre l’esposizione all’acido urico sierico significativamente maggiori, con profilo di sicurezza paragonabile e con il vantaggio di una singola dose giornaliera. Alla luce di quanto espressamente riportato nelle linee guida internazionali (Coiffier et al, J Clin Oncol 2008; 26: 2767–2778) riguardo alla correlazione fra livelli di acido urico sierico e rischio di sviluppare TLS ed eventi renali, il beneficio ottenuto in termini di abbassamento dell’uricemia può tradursi in una riduzione del rischio di TLS e di eventi renali pari, rispettivamente, a ≥ 1.75 e ≥ 2.21 volte per ogni giorno di trattamento con febuxostat rispetto ad allopurinolo. Febuxostat costituisce dunque una valida alternativa ad allopurinolo per la profilassi della TLS nei pazienti a rischio intermedio così come nei pazienti ad elevato rischio di TLS in cui allopurinolo debba essere impiegato in sostituzione del rasburicase.

La validità e la rilevanza dei risultati della sperimentazione clinica di febuxostat nella TLS sono stati riconosciuti dall’EMA, sia attraverso la concessione di un anno aggiuntivo di “marketing data protection” per il farmaco (concesso in virtù del raggiungimento di un beneficio clinico significativo rispetto ai trattamenti esistenti in una indicazione diversa da quella precedentemente approvata), sia attraverso l’accordo sull’ulteriore sviluppo clinico di febuxostat nella TLS pediatrica, già peraltro approvata dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

Febuxostat: quali rischi?

Eleonora Mocciaro. UOSD Farmacologia clinica. AOU Policlinico “G Martino”, Messina

Nella rivista Prescrire International è stato pubblicato un articolo che ha focalizzato l’attenzione su febuxostat e la sindrome da lisi tumorale (1).

Il febuxostat è un inibitore della xantina-ossidasi autorizzato nell’iperuricemia cronica associata ad attacchi di gotta. Nell’Unione Europea è stato approvato per la prevenzione e il trattamento dell’iperuricemia associata a sindrome da lisi tumorale in pazienti adulti con neoplasie ematologiche.

Non ci sono studi su febuxostat in pazienti con diagnosi di sindrome da lisi tumorale, né studi di confronto verso il rasburicase.
La valutazione clinica è basata su uno studio randomizzato, in doppio cieco in cui febuxostat (120 mg/die) è stato confrontato con allopurinolo (300 mg/die nell’82% dei pazienti) in 346 pazienti adulti con leucemia o linfoma.
Al basale il 12% dei pazienti aveva iperuricemia (anche se al di sotto di 100 mg/l) per cause non specificate. I pazienti hanno ricevuto farmaci ipouricemizzanti per 7-9 giorni, iniziando 2 giorni prima della chemioterapia citotossica.
Entro 6 giorni dall’inizio della chemioterapia, la percentuale di pazienti con sindrome da lisi tumorale è risultata simile nei due gruppi: circa 9%.
In questo studio non vi sono dati sulla frequenza di insufficienza renale.
La percentuale di pazienti con iperuricemia (>75 mg/l in almeno due campioni consecutivi) non differiva in misura statisticamente significativa tra i gruppi: circa 3%.
Il profilo di effetti avversi di febuxostat non è migliore rispetto a quello dell’allopurinolo. Principalmente comprende: disturbi cardiovascolari, reazioni di ipersensibilità (inclusa necrolisi epidermica tossica), insufficienza epatica pericolosa per la vita, ipotiroidismo, depositi urinari di xantine in caso di rilascio massivo di acido urico.
A febuxostat sono stati attribuiti anche casi di nefrite tubulo-interstiziale e rabdomiolisi.
È in corso uno studio che sta valutando gli effetti avversi cardiaci associati a febuxostat rispetto ad allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica.
Nel trial che ha focalizzato l’attenzione sulla prevenzione della sindrome da lisi tumorale, nel gruppo trattato con febuxostat 6 pazienti (3,5%) hanno manifestato un evento avverso fatale versus nessun paziente nel gruppo esposto ad allopurinolo. Uno dei 6 pazienti è deceduto per infarto miocardico e 5 con infezioni.
Gravi eventi avversi sono stati riportati nel 12% dei pazienti nel gruppo trattato con febuxostat e nel 3,5% di pazienti nel gruppo esposto ad allopurinolo, incluse infezioni gravi (5% vs 1%).
L’azienda farmaceutica ha dichiarato che le differenze emerse tra i due gruppi erano dovute alle differenze nei disordini ematologici e nei farmaci citotossici che i pazienti avevano ricevuto prima e durante il trial.

In pratica

Non essendoci evidenze che il febuxostat fornisce vantaggi significativi rispetto agli altri farmaci disponibili per la prevenzione o il trattamento dell’iperuricemia associata a sindrome da lisi tumorale e a causa dei possibili eventi avversi fatali osservati nei gruppi trattati con febuxostat, è meglio evitare questo farmaco e scegliere invece allopurinolo o rasburicase.

Bibliografia

Prescrire International 2016; 25: 173-174.

Link

Febuxostat