Effetti avversi associati ad inibitori di pompa protonica

Eleonora Mocciaro. UOSD Farmacologia clinica. AOU Policlinico “G Martino”, Messina

Di recente sono stati pubblicati articoli relativi al possibile aumento del rischio di sviluppare insufficienza renale sia acuta (1) che cronica (2) osservato a seguito dell’uso di inibitori di pompa protonica (PPI).
È noto anche che questa classe di farmaci può essere associata ad altri effetti indesiderati.
Sulla rivista JAMA Internal Medicine è stato pubblicato un articolo (3) relativo agli effetti indesiderati associati a PPI. Di seguito se ne riporta una sintesi.

Ipomagnesemia
Sulla base di case report, la Food and Drug Administration (FDA) nel 2011 ha pubblicato un avviso inerente il rischio di ipomagnesemia associato a PPI, se assunti per periodi di tempo prolungati (4). Successivamente, una metanalisi di 9 studi osservazionali che ha incluso 109.798 partecipanti ha dimostrato che gli utilizzatori di PPI avevano un rischio 40% più elevato di ipomagnesemia rispetto ai non utilizzatori (5).

Infezione da Clostridium difficile
I PPI riducono l’acidità gastrica, che può favorire la colonizzazione batterica del tratto gastrointestinale, incrementando il rischio di infezione. Una metanalisi (6) che ha incluso 39 studi ha mostrato un rischio più elevato del 74% di sviluppare un’infezione da C. difficile, così come un rischio più elevato di 2,5 volte di infezione ricorrente da C. difficile tra utilizzatori di PPI rispetto ai non utilizzatori. Sulla base di questi dati, l’FDA ha pubblicato un avviso nel 2015 relativo all’associazione tra PPI ed infezione da C. difficile (4).

Polmonite
La riduzione dell’acidità gastrica e l’aumento della colonizzazione batterica nello stomaco correlato ad impiego di PPI possono causare anche incrementati tassi di polmonite. Una metanalisi (7) di 5 studi osservazionali ha mostrato che il rischio di polmonite acquisita in comunità era più elevato del 34% tra pazienti che assumono PPI rispetto a coloro che non li assumono e che il rischio era più elevato incrementando le dosi di PPI. Il rischio di polmonite acquisita in ospedale non era incrementato.
Uno studio di coorte retrospettivo che ha impiegato dati amministrativi ha valutato il rischio di ospedalizzazione per polmonite acquisita in comunità tra oltre 4 milioni di pazienti ai quali erano stati prescritti FANS, in 8 regioni del Canada, Stati Uniti e Gran Bretagna. Tra i pazienti che avevano iniziato una terapia con PPI (presumibilmente per la prevenzione della dispepsia, dell’ulcera e del sanguinamento), non è stato registrato un incremento del rischio di ospedalizzazione per polmonite acquisita in comunità, rispetto ai non utilizzatori (8). I risultati di questo studio possono essere considerati più affidabili rispetto agli altri studi osservazionali perché la popolazione oggetto di studio è stata ristretta a pazienti senza patologia gastrica o esofagea conosciuta e le analisi sono state aggiustate per i potenziali fattori di confondimento.

Eventi cardiovascolari
I pazienti con malattia coronarica e quelli che hanno subito procedure coronariche sono in genere sottoposti a terapia antiaggregante piastrinica per ridurre il rischio di eventi coronarici. I PPI sono spesso prescritti insieme ad antiaggreganti piastrinici per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.
Un agente antiaggregante piastrinico comunemente impiegato è il clopidogrel, che è metabolizzato in forma attiva da enzimi epatici che metabolizzano anche PPI, suggerendo che il metabolismo competitivo di PPI potrebbe portare ad una ridotta attivazione del clopidogrel, ridotti effetti antiaggreganti piastrinici ed incremento di eventi cardiovascolari.
Alcuni studi hanno dimostrato che l’aggiunta di PPI a clopidogrel comporta una ridotta inibizione piastrinica e tali risultati hanno indotto l’FDA nel 2009 a pubblicare un avviso a tal proposito (4,9). Una metanalisi di 31 studi osservazionali (12) ha riportato che i pazienti che impiegavano PPI insieme a clopidogrel avevano un aumento del rischio di circa il 30% di eventi cardiovascolari rispetto ai non utilizzatori di PPI. Tuttavia, nessuno dei 4 trial clinici randomizzati identificati da questa revisione sistematico ha evidenziato un incremento del rischio di eventi coronarici tra pazienti che assumono clopidogrel e trattati con omeprazolo o esomeprazolo (10). Non è ancora chiaro come risolvere questi risultati contrastanti. Gli studi osservazionali sono più ampi degli studi randomizzati e forniscono un’esperienza relativa al “mondo reale”. Tuttavia, gli studi osservazionali sono inclini a bias di selezione e a fattori di confondimento, che sono minimizzati dalla randomizzazione. Complessivamente, non è stata trovata una chiara evidenza che l’uso di PPI incrementi il rischio di eventi coronarici in pazienti che assumono clopidogrel.

Fratture
L’uso di PPI può diminuire la densità ossea e incrementare il rischio di fratture riducendo l’assorbimento intestinale di calcio. Numerosi studi osservazionali hanno evidenziato un’associazione tra utilizzo di PPI e incremento del rischio di fratture. Ciò ha indotto l’FDA a pubblicare un avviso nel 2010 in cui comunicava la possibilità di un incrementato rischio di fratture tra utilizzatori di PPI (4). Una recente metanalisi (11) di 18 studi osservazionali che ha incluso 244.109 fratture ha evidenziato che, rispetto ai non utilizzatori, l’impiego di PPI era associato ad un aumento del 26% del rischio di frattura dell’anca, del 58% del rischio di frattura della colonna vertebrale e del 33% del rischio di frattura in qualsiasi sito, anche dopo utilizzo a breve termine, ossia inferiore ad un anno. 

In sintesi
Gli autori dello studio raccomandano di valutare attentamente i potenziali benefici e i rischi associati all’impiego di PPI. Pertanto, prima di prescriverli, i medici dovrebbero prendere in considerazione un eventuale trattamento alternativo con ani-H₂, oltre a suggerire ai pazienti di modificare lo stile di vita.
Mentre in pazienti con reflusso gastrointestinale sintomatico, ulcera e severa dispepsia, i benefici dei PPI probabilmente superano i potenziali rischi, nei casi di sintomi meno gravi e nella prevenzione del sanguinamento in pazienti a basso rischio, i potenziali rischi possono superare i benefici. Un elevato numero di pazienti assume PPI per ragioni poco chiare, spesso sintomi remoti di dispepsia o bruciore di stomaco, che non si sono risolti. In questi pazienti il trattamento con PPI dovrebbe essere interrotto per determinare se è realmente necessario.

Bibliografia

1. Antoniou T, et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study. CMAJ Open 2015; 3: E166-E171.
2. Lazarus B, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med doi:10.1001/jamainternmed.2015.7193.
3. Schoenfeld AJ, Grady D. Adverse Effects Associated With Proton Pump Inhibitors. JAMA Intern Med 2016; 176: 172-4.
4. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm213259.htm
5. Cheungpasitporn W, et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015; 37: 1237-1241.
6. Kwok CS, et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1011-1019.
7. Eom CS, et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 310-319.
8. Filion KB, et al; CNODES Investigators. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis. Gut 2014; 63: 552-558.
9. Focks JJ, et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome: a systematic review. Heart 2013; 99: 520-527.
10. Melloni C, et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015; 8: 47-55.
11. Zhou B, et al. Proton-pump inhibitors and risk of fractures: an update meta-analysis [published online October 13, 2015]. Osteoporos Int doi:10.1007/s00198-015-3365-x.

Link

I pazienti anziani trattati con inibitori di pompa protonica sono a rischio di insufficienza renale acuta?

Rischio di insufficienza renale cronica associato ad inibitori di pompa protonica