Terapia a base di incretine e colecistite acuta: una review di case report e segnalazioni di reazioni avverse su EudraVigilance

A cura di Valeria Pizzimenti. UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino”, Messina

Le incretine, farmaci utilizzati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DMT2), si distinguono in a) agonisti del glucagone-like peptide-1 (GLP-1), che mimano l’azione del GLP-1 endogeno e b) inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), che inibiscono la degradazione delle incretine da parte dell’enzima DPP-4 (1).
La terapia a base di incretine è generalmente ben tollerata e la maggior parte degli eventi che si sviluppano sono di tipo gastrointestinale (es. nausea, vomito e diarrea, soprattutto con l’uso degli agonisti GLP-1). Sulla rivista Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics è stato pubblicato un articolo (2) in cui è stata focalizzata l’attenzione sul rischio di colecistite acuta possibilmente indotta da terapia a base di incretine. Di seguito si riporta un’ampia sintesi dell’articolo.

Recentemente sono state pubblicate in letteratura alcune evidenze scientifiche che suggeriscono una potenziale associazione tra la terapia a base di incretine e l’insorgenza di eventi avversi gravi quali la pancreatite acuta o eventi a carico della cistifellea come la colelitiasi e la colecistite (3).

• Nel 2005 Korkmaz e coll. hanno descritto un caso clinico di insorgenza di colelitiasi e colecistite, in una donna di 75 anni, trattata da 6 mesi con liraglutide (4). Nello stesso anno Sahoo e coll. hanno descritto un altro caso clinico di una donna di 58 anni, in cui si sono manifestate una colecistite e una pielonefrite senza calcoli dopo terapia con sitagliptin (5).
• Dati pre-marketing ottenuti durante un trial clinico condotto sulla liraglutide, alla dose di 3 mg/die per il trattamento dell’obesità (indicazione recentemente approvata per questo farmaco), hanno mostrato una frequenza più elevata di insorgenza di colelitiasi e colecistite in soggetti con diabete di tipo 2 trattati con liraglutide rispetto a quelli esposti a placebo (2,5% vs 1%) (6).
• Recentemente è stato inoltre pubblicato, grazie all’utilizzo dei registri di monitoraggio dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), un articolo sulle segnalazioni di eventi avversi, osservate sui farmaci di nuova commercializzazione, che ha analizzato il profilo di efficacia e sicurezza di exenatide, sitagliptin e vildagliptin in più di 75.000 pazienti affetti da DMT2. Durante lo studio sono stati identificati un caso di colestasi in un soggetto trattato con sitagliptin e un caso di colecistite in un paziente trattato con vildagliptin (7).
• Durante uno studio di farmacovigilanza attiva sui farmaci antidiabetici, condotto al Policlinico Universitario di Messina, sono stati osservati due casi di colecistite acuta a seguito di terapia a base di incretine.
• Infine, anche su EudraVigilance, database europeo di segnalazione spontanea di eventi avversi, durante gli anni 2009-2015, sono state identificate 200 segnalazioni di colecistite (8) (tabella).

Alla luce di tali dati, prima di iniziare un trattamento a base di incretine, sarebbe opportuno valutare la presenza di eventuali fattori di rischio per la formazione di calcoli biliari o la presenza di colelitiasi in pazienti con diabete di tipo 2.

Tabella. Numero di segnalazioni di colecistite associate a terapie a base di incretine e anno di autorizzazione alla commercializzazione nell’Unione Europea

Bibliografia

1. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007; 87: 1409–1439.
2. Pizzimenti V, et al. Incretin-based therapy and acute cholecystitis: a review of case reports and EudraVigilance spontaneous adverse drug reaction reporting database. J Clin Pharm Ther 2016; 41: 116-8.
3. Roshanov PS, Dennis BB. Incretin-based therapies are associated with acute pancreatitis: meta-analysis of large randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract 2015; 110: e13–e17.
4. Korkmaz H, et al. Liraglutide-related cholelithiasis. Aging Clin Exp Res 2015; 27: 751–753.
5. Sahoo J, et al. Acalculous pyelonephritis and cholecystitis occurring simultaneously in a diabetic patient on sitagliptin therapy. J Pharmacol Pharmacother 2015; 6: 172–174.
6. Pi-Sunyer X, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015; 373: 11–22.
7. Montilla S, et al. Drug utilization, safety, and effectiveness of exenatide, sitagliptin, and vildagliptin for type 2 diabetes in the real world: data from the Italian AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 1346–1353.
8. http://www.adrreports.eu