A cura di Nicoletta Avola. UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino” Messina
Il trattamento con regimi a base di sofosbuvir è associato ad una risposta virologica sostenuta in più del 90% dei pazienti affetti da epatite C (HCV) cronica, con un tasso di reazioni avverse gravi <5% (1).
In un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine (2), sono stati riportati 3 casi di bradiaritmia severa verificatasi durante la terapia con sofosbuvir associato a daclatasvir, simeprevir o ribavirina, su 415 pazienti trattati tra il 2 gennaio e il 31 dicembre 2014. In tutti e 3 i pazienti è stato effettuato un impianto di pace-maker.
- Caso 1: la bradicardia era dovuta a disfunzione del nodo del seno che persisteva dopo la sospensione del trattamento con propranololo.
- Caso 2: la bradicardia sintomatica con sincope è insorta nei primi 10 giorni di terapia con sofosbuvir ed era dovuta a disfunzione del nodo del seno, che si è risolta dopo interruzione del trattamento con sofosbuvir, simeprevir ed amiodarone. Tuttavia, dopo 46 giorni, la reintroduzione di sofosbuvir e ribavirina è stata seguita da una recidiva dell’alterazione della conduzione al sesto giorno.
- Caso 3: la bradicardia sintomatica con sincope è insorta nei primi 10 giorni di terapia con sofosbuvir ed era dovuta a blocco atrio-ventricolare intermittente di terzo grado.
In questi tre casi sono state escluse le cause comuni di bradiaritmia (alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, disfunzioni tiroidee ed ischemia cardiaca). In uno dei pazienti (caso 2) l’interazione tra amiodarone e simeprevir potrebbe aver determinato l’insorgenza della bradiaritmia e, dal momento che l’amiodarone ha una lunga emivita, non si può escludere la possibilità che livelli residui di tale farmaco abbiano contribuito alla recidiva quando è stato ripreso il trattamento con sofosbuvir.
Nel gennaio 2015, dopo aver ricevuto 4 segnalazioni di aritmia su 1.337 pazienti trattati con daclatasvir e sofosbuvir, l’Agenzia Regolatoria francese ha pubblicato un avviso a tal proposito (3).
Nel marzo 2015, la Food and Drug Administration ha emanato un warning relativo al rischio di bradicardia grave nei casi in cui il trattamento dell’HCV con sofosbuvir associato ad un altro antivirale venga assunto insieme ad amiodarone (4).
Il meccanismo patofisiologico alla base di questo potenziale evento avverso non è chiaro. Tuttavia, la potenziale tossicità cardiaca di regimi terapeutici a base di sofosbuvir suggerisce la necessità di porre cautela quando si utilizzano tali trattamenti, ad esempio valutando l’impiego di altri farmaci, considerando i fattori di rischio per bradiaritmia e possibilmente monitorando il ritmo cardiaco nella fase iniziale della terapia.
Nel commento della Gilead Sciences ai case report descritti viene riportato che oltre 13.000 partecipanti ai trial clinici hanno ricevuto un regime terapeutico contenente sofosbuvir e oltre 470.000 pazienti sono stati trattati con tale farmaco in monoterapia o in combinazione con ledipasvir dalla data dell’approvazione (2013 e 2014, rispettivamente). Durante il periodo di sorveglianza post-marketing, a livello mondiale, sono stati identificati 9 casi di bradicardia sintomatica in pazienti che avevano assunto amiodarone e sofosbuvir in combinazione con un altro farmaco antivirale. Questi casi hanno determinato la pubblicazione della “Dear Health Care Provider” letter e dell’aggiornamento del foglietto illustrativo di sofosbuvir, sofosbuvir+ledipasvir, simeprevir e daclatasvir.
Bibliografia
- Sulkowski MS, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.
- Fontaine H, et al. Bradyarrhythmias associated with sofosbuvir treatment. N Engl J Med 2015; 373: 1886-8.
- http://ansm.sante.fr/S-informer/Travaux-de-l-Agence-Europeenne-des-Medicaments-EMA-Comite-pour-l-evaluation-des-risques-en-matiere-de-pharmacovigilance-PRAC/Finalisation-de-la-reevaluation-des-medicaments-contenant-de-l-ambroxol-ou-de-la-bromhexine-retour-d-information-sur-le-PRAC-de-janvier-2015-Point-d-information
- http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm439484.htm