Crisi convulsive da antibiotici

A cura di Ilaria Marcianò. UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino” Messina

Gli antibiotici sono spesso associati all’insorgenza di crisi convulsive e di stato epilettico (1), ma la maggior parte dei dati non dimostra un nesso di causalità e spesso non sono prese in considerazione le interazioni con altri farmaci.
E’ stata condotta una revisione sistematica (2) delle evidenze disponibili sulla possibile associazione tra crisi epilettiche e le varie classi di antibiotici, i meccanismi fisiopatologici e i fattori predisponenti. Sono stati identificati gli articoli pubblicati tra il 1960 e il 2013.

Risultati
Sono stati individuati 65 articoli e 78 ulteriori referenze correlate all’argomento, per un totale di 25.712 pazienti e 25 differenti antibiotici. Non è stato possibile condurre una metanalisi, a causa del numero ridotto e della significativa eterogeneità degli studi.

Beta-lattamici
Penicilline. La capacità delle penicilline di indurre crisi convulsive è stata osservata già dai primi utilizzi della penicillina G ed è stata studiata in vari modelli animali. Le crisi convulsive potrebbero derivare dall’interazione della penicillina con il neurotrasmettitore inibitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), che risulta in una riduzione dell’inibizione GABA-ergica, consentendo alle afferenze corticali eccitatorie della corteccia di scatenare crisi simil-epilettiche (3,4).

• In uno studio, il cui obiettivo era la valutazione dell’efficacia della penicillina G ad alte dosi nel trattamento delle infezioni da Gram(-) in 17 pazienti, 1 paziente con uremia ha manifestato crisi generalizzate numerosi giorni dopo il trattamento con penicillina G. Inoltre, alla riduzione del dosaggio si è osservata la cessazione dei sintomi (5). Altri due pazienti con una preesistente patologia del Sistema Nervoso Centrale (SNC), durante il trattamento con penicillina G hanno manifestato sonnolenza e, successivamente, coma con movimenti mioclonici che sono cessati 12 ore dopo l’interruzione della terapia antibiotica.
• Su 12.617 pazienti ricoverati in diversi ospedali, le crisi si sono verificate in 3,2 pazienti ogni 1.000 pazienti che ricevevano infusioni di penicillina G oppure oxacillina (6). Analogamente a quanto riportato nei case report o case series relativi a questi due antibiotici, tutti i pazienti avevano assunto alte dosi di penicillina e/o erano affetti da insufficienza renale.
• Non è stato possibile individuare segnalazioni o studi relativi alla riduzione della soglia di eccitabilità cerebrale dell’associazione amoxicillina/acido clavulanico. Le possibili spiegazioni potrebbero essere le seguenti: una ridotta penetrazione nel SNC in condizioni di normale permeabilità della barriera emato-encefalica (BEE); tale associazione non viene utilizzata spesso in ambito ospedaliero per il limitato spettro d’azione e per la mancanza di formulazioni endovenose in commercio negli Stati Uniti.
• Sono stati registrati casi di crisi epilettiche e di stato epilettico (SE) indotti dall’associazione piperacillina/tazobactam (7-10).

Cefalosporine. L’uso di cefalosporine nei pazienti con insufficienza renale è stato associato a tossicità del SNC. Concentrazioni elevate di cefalosporine nel SNC o nel liquido cerebrospinale (LCS) abbassano la soglia di eccitabilità nervosa, tramite un antagonismo competitivo dose-dipendente a livello dei recettori GABA_A (11). In presenza di insufficienza renale, l’accumulo di acidi organici tossici compete con le cefalosporine per il trasporto dal LCS al sangue, aumentando di conseguenza le concentrazioni di antibiotico nel LCS stesso (12).

• Oltre ai case series in cui sono stati descritti casi di pazienti con insufficienza renale che hanno sviluppato crisi convulsive o stato epilettico non convulsivo (NCSE) dopo dosi elevate di cefazolina (cefalosporina di prima generazione) (13-17), lo stato epilettico è stato riportato anche in soggetti con funzionalità renale normale (16). Livelli elevati di cefazolina nel siero e nel LCS sono stati descritti in 3 pazienti nelle 24 ore dopo l’inizio delle convulsioni (13). È stato ipotizzato che l’insufficienza renale potrebbe promuovere l’accumulo del farmaco, sia per l’allungamento del tempo di emivita che per l’aumento della concentrazione di farmaco libero a causa dell’ipoalbuminemia.
• Nonostante la cefazolina sia considerata la cefalosporina principalmente coinvolta nell’insorgenza di crisi epilettiche, sono stati riportati casi associati a tutte le cefalosporine, soprattutto cefepime (12,18-29). Tuttavia, sono carenti le informazioni relative ai fattori aggiuntivi che possono aver contribuito (tranne l’elevata percentuale di pazienti con insufficienza renale).
• Uno studio retrospettivo condotto su un totale di 183 pazienti trattati con cefepime ha riportato che le crisi epilettiche si sono verificate solo in pazienti con disordini neurologici ma senza insufficienza renale (18). Da ciò, risulta importante che i clinici tengano in considerazione gli effetti neurotossici di questo antibiotico, come sottolineato anche da un report che descriveva la neurotossicità da cefepime (30).
• In due studi randomizzati su 56 pazienti con meningite batterica, nei quali 2 diversi dosaggi (n = 28) di meropenem sono stati confrontati con cefotaxima (n = 17) o ceftriaxone (n = 11) (31), nessuno dei soggetti aveva sviluppato crisi epilettiche nonostante l’elevato numero di pazienti con disordini neurologici sottostanti. Questi risultati sono stati confermati da un altro studio su 100 pazienti trattati con cefepime per almeno 3 giorni: lo stato mioclonico indotto dal farmaco (ma non associato a stato epilettico) si era verificato nell’11% e il NCSE nell’1%, nonostante molti pazienti soffrissero di insufficienza renale acuta (84%) o cronica (40%) (19).
• Al contrario, circa 60 casi di NCSE associato a cefepime sono stati riportati alla Food and Drug Administration (FDA) e le crisi convulsive sono state ritenute responsabili di almeno uno dei decessi (32). Oltre alle crisi convulsive connesse alla neurotossicità da cefepime, sono state riportate anche alterazioni dell’elettroencefalogramma (33,34). Per tali ragioni, la FDA ha sottolineato il rischio di crisi convulsive e stato epilettico, specialmente nei casi di insufficienza renale, e la necessità di eventuali aggiustamenti del dosaggio di cefepime (32).

Carbapenemi. Una delle caratteristiche dei carbapenemi è la loro capacità di penetrazione della BEE e di trattare, quindi, efficacemente le infezioni del SNC. Questa proprietà potrebbe però indurre crisi convulsive, determinate dal riarrangiamento strutturale dell’anello beta-lattamico con il GABA e l’antagonismo sui recettori GABA_A (35). Poco dopo l’immissione in commercio del primo dei carbapenemi – imipenem/cilastatina – è stata riconosciuta la sua capacità di indurre crisi convulsive, anche se non ci sono segnalazioni relative allo stato epilettico indotto da imipenem. Tra i carbapenemi, l’imipenem sembra presentare un maggior rischio di indurre crisi epilettiche rispetto al meropenem (36) e, in alcuni casi, anche senza altri fattori concomitanti. La ragione di tale maggiore potenza a livello del SNC è sconosciuta, sebbene i modelli animali potrebbero fornire qualche spiegazione (37). In aggiunta, l’imipenem ha una maggiore affinità per i recettori intracerebrali GABA_A rispetto agli altri carbapenemi (38).

• Uno studio condotto su 1.754 pazienti trattati con imipenem aveva rilevato l’insorgenza di crisi epilettiche nel 3% dei soggetti e, di questi, il 31% è stato associato all’uso di imipenem (39). Tra i pazienti con crisi convulsive, 21 presentavano già una storia di crisi epilettiche, 13 avevano sviluppato ictus, 5 presentavano traumi cerebrali, 4 tumori cerebrali, 3 sclerosi multipla, 3 danno da anossia cerebrale, 1 presentava malformazione e 2 atrofia cerebrale – tutte patologie che potrebbero aver determinato un’alterazione della struttura della BEE con aumento conseguente dei livelli cerebrali di imipenem (39). Tra i 75 pazienti trattati con imipenem, 4 (5,3%) hanno manifestato convulsioni durante la terapia antibiotica (40). Allo stesso modo, 58 pazienti presentavano condizioni che potevano causare un’alterazione nella struttura della BEE con conseguente aumento dei livelli cerebrali di imipenem. L’individuazione dei fattori predisponenti alle crisi e i necessari aggiustamenti di dosaggio hanno significativamente ridotto le incertezze riguardo all’induzione delle crisi da parte dei carbapenemi (40,41]. Su un totale di 1.951 pazienti trattati con imipenem, l’introduzione di un sistema di monitoraggio computerizzato della terapia e la raccomandazione di aggiustare i dosaggi dell’antibiotico nei pazienti con insufficienza renale sono risultati associati ad una bassa percentuale (0,2%) di crisi indotte dal farmaco (42).
• Il meropenem sembra avere un potenziale epilettogeno inferiore rispetto all’imipenem. A parte i case report relativi al meropenem in associazione a crisi epilettiche (18,43-45), sono stati condotti pochi ampi studi in questo contesto. In una review su oltre 6.000 pazienti trattati con meropenem, solo lo 0,07% aveva manifestato crisi che sono state ricondotte all’assunzione del farmaco (46), risultato simile a quello osservato in uno studio condotto su 843 anziani con insufficienza renale (0,1% dei pazienti ha sviluppato crisi epilettiche) (43).
• Il doripenem è stato associato solo raramente a crisi convulsive, probabilmente per la sua inferiore affinità di legame con il recettore GABA_A rispetto agli altri antibiotici della stessa classe. Non sono disponibili dati relativi alla penetrazione del doripenem nel LCS e ai suoi effetti sul SNC nell’uomo, ma i modelli animali non hanno mostrato la capacità di indurre crisi dopo somministrazione intracerebrale o intraventricolare (47). Questo dato è stato confermato da una valutazione su 1.817 pazienti trattati con doripenem e che avevano riportato un buon profilo di sicurezza con basso potenziale di induzione delle convulsioni (48). In altri studi con pazienti trattati con lo stesso doripenem per infezioni complicate del tratto urinario (n = 753) (49) o intra-addominali (n = 476) (50), non sono stati riportati casi di crisi convulsive o di stato epilettico. Nonostante l’elevata percentuale di pazienti con storia di crisi epilettiche in 2 grandi studi randomizzati su pazienti trattati con doripenem, piperacillina/tazobactam o imipenem/cilastatina per infezioni respiratorie acquisite in ospedale (compresa la polmonite da ventilazione), l’incidenza complessiva di crisi convulsive è risultata minore nei pazienti che assumevano doripenem (1,2% con doripenem, 2,7% con piperacillina/tazobactam, 3,8% con imipenem/cilastatina) (51,52).
• Si ritiene che l’ertapenem riduca la soglia di eccitabilità neuronale in maniera analoga al meropenem, a causa dell’analogia strutturale, ma l’unica evidenza sull’induzione delle crisi convulsive è derivata da case report e case series nei quali gli episodi epilettici si sono verificati soprattutto in presenza di concomitanti patologie cerebrali o insufficienza renale (53-57).
• Oltre a questo effetto diretto, il meropenem, il doripenem e l’ertapenem potrebbero causare crisi convulsive soprattutto in pazienti con epilessia, in quanto interagiscono con l’acido valproico (VPA) eventualmente co-somministrato, secondo meccanismi molteplici e complessi (58).

Fluorochinoloni
I modelli animali suggeriscono che i fluorochinoloni inibiscono la trasmissione GABAergica bloccando, tramite uno specifico sito di legame, i recettori GABA_A intracerebrali (59,60). Negli esseri umani, la ciprofloxacina è stata associata a delirio, allucinazioni e crisi epilettiche. A proposito di queste ultime, le evidenze sono limitate a case report (61-69), due dei quali descrivevano l’insorgenza di crisi senza comorbidità aggiuntive, mentre la maggior parte dei casi si è presentata in associazione ad insufficienza renale e disordini del SNC o stato epilettico in seguito a concomitante assunzione di teofillina.
I report relativi alle crisi convulsive associate alla norfloxacina sono scarsi e non sono riportati casi di stato epilettico. Il suo minore potenziale epilettogeno potrebbe essere legato alla ridotta capacità di penetrazione nel SNC.
Analogamente alla norfloxacina, la levofloxacina presenta una bassa neurotossicità, come confermato dal ridotto numero di casi relativi a crisi convulsive associate al suo utilizzo.
Anche gli altri fluorochinoloni (moxifloxacina, gatifloxacina, etc.) sono stati associati a pochi casi di crisi epilettiche o stato epilettico.

Macrolidi
I due macrolidi più frequentemente usati, eritromicina e claritromicina, inibiscono il CYP3A4 e, di conseguenza, potrebbero determinare concentrazioni sieriche tossiche dei farmaci co-somministrati, quali la carbamazepina (70), aumentando il rischio di crisi epilettiche o stato epilettico dovuti al sovradosaggio da carbamazepina. Inoltre sono stati riportati due casi: uno relativo a crisi tonico-cloniche associate alla somministrazione di eritromicina (71) e l’altro a stato epilettico non convulsivo in stretta associazione temporale con l’assunzione di claritromicina (72). In entrambi i casi erano presenti anche altri fattori in grado di abbassare la soglia di eccitabilità neuronale, quali disordini mentali e assunzione concomitante di clozapina.
L’azitromicina non è risultata associata ad effetti inducenti le crisi convulsive.

Altri
Tra i farmaci impiegati per il trattamento della tubercolosi, l’isoniazide determina la maggior parte degli effetti avversi neurologici, soprattutto neuropatie periferiche, psicosi e convulsioni (73-79) e raramente stato epilettico (80). Il potenziale epilettogeno dell’isoniazide è dovuto all’idratazione del piridossalfosfato, reso così inattivo, che è fondamentale per la formazione del GABA dall’acido glutammico (81). La risultante carenza di GABA e l’accumulo di acido glutammico determinano disinibizione, ipereccitabilità e crisi epilettiche.
La rifampicina potrebbe causare crisi convulsive grazie alla forte induzione delle isoforme CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e delle glucuronidasi, determinando un aumento dell’eliminazione dei farmaci e una riduzione dei livelli plasmatici in pazienti in trattamento con antiepilettici soggetti a metabolismo tramite CYP450 o glucuronidazione. Ad ogni modo, sono limitati gli studi che dimostrano e quantificano tali interazioni della rifampicina con gli antiepilettici negli esseri umani.
Recentemente, il linezolid è risultato associato a crisi parziali complesse (82) e stato epilettico (83) in pazienti con epilessia conclamata. Tuttavia, non sono disponibili ulteriori studi, per cui il presunto meccanismo alla base di tali reazioni rimane dubbio.
Nonostante la buona penetrazione del cotrimossazolo (combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo) a livello del SNC, non sono stati individuati report relativi a crisi epilettiche sintomatiche in associazione a questo antibiotico, analogamente a quanto rilevabile per aminoglicosidi, glicopeptidi, lipopeptidi, nitrofurantoina, fosfomicina, clindamicina o tetracicline.
È stato riportato un case report che ha descritto l’insorgenza di convulsioni in un paziente trattato con colistina e meropenem (84).

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Crisi convulsive