Definizioni e classificazioni delle ADR

A cura di Maria Elisa Raccuia e Claudia Giardina. UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino” Messina

 

• I farmaci svolgono un ruolo essenziale nel trattamento e nella prevenzione di molte patologie. Tuttavia, non sono privi di effetti collaterali a volte anche gravi ed il loro uso può essere correlato al rischio di inefficacia o avvelenamento da dosi eccessive.
• Lo scopo di questo corso è quello di portare a conoscenza gli utilizzatori di questo sito delle possibili cause delle reazioni avverse, dei modi per identificarle e prevenirle e dei sistemi oggi esistenti per segnalarle.

 

Definizioni

FARMACOSORVEGLIANZA
È la disciplina che identifica tutte le attività che vengono svolte per monitorare gli effetti dei farmaci sull’uomo. Le attività di sorveglianza vanno svolte in tutte le fasi della vita di un farmaco, incluso il periodo dello sviluppo clinico. A livello internazionale più correttamente si tende a utilizzare il termine drug safety surveillance, specificando se è pre o post-marketing.

FARMACOVIGILANZA
“Insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo  continuativo, le migliori  informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così di adottare le misure opportune e pertanto assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione” (1).
Nel 2002 è stata definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come “la scienza e le attività collegate all’identificazione, valutazione, comprensione e prevenzione delle reazioni avverse o di altri problemi collegati ai farmaci”.

EVENTO AVVERSO
Viene così definito “qualsiasi evento medico non desiderato, che insorga in un paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico a cui venga somministrato un medicamento e che non necessariamente abbia una relazione causale con il trattamento”. Tale definizione, quindi, come si può capire, comprende un’ampia varietà di eventi che possono insorgere nel corso di una terapia farmacologica, come per esempio le reazioni avverse da farmaco, l’insuccesso terapeutico e l’overdose.

REAZIONE AVVERSA (ADR, acronimo dall’inglese Adverse Drug Reaction):

• “Una risposta ad un farmaco che sia dannosa, non intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate dall’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificarne le funzioni fisiologiche” (2) (OMS – Organizzazione Mondiale della Sanità-1972).
• “Reazione dannosa e spiacevole di una certa entità dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto stesso” (3) (Aronson ed Edwards).
• “Una risposta ad un farmaco che è dannosa, non intenzionale e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate dall’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche” (direttiva UE 83/2001). Questa definizione di fatto è pressoché identica a quella del 1972 dell’OMS e non comprende gli effetti nocivi derivanti dall’abuso, dai sovradosaggi, dagli errori terapeutici e dagli usi al di fuori delle indicazioni autorizzate (il cosiddetto uso off- label: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/node/19546/).

Recentemente, la nuova normativa europea ha modificato la definizione di reazione avversa, intesa adesso come  “Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale” (Direttiva UE 84/2010) (4) che include i danni da farmaci derivanti da:

• Uso non conforme alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio
• Errori terapeutici, incluso il sovradosaggio accidentale
• Uso improprio
• Abuso del farmaco
• Associazione all’esposizione per motivi professionali

 

Classificazioni delle ADR

In base al meccanismo d’azione

Le ADR possono essere così classificate (Tabella 1):

Tabella 1. Classificazione delle reazioni avverse da farmaci (ADR) in base del meccanismo.

ADR	Caratteristiche	Esempi
Effetti collaterali	Legati all’azione terapeutica del farmaco e sono dovuti principalmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo. Si manifestano anche alle dosi terapeutiche.	Cefalea da nitrati, nausea da digitale.
Effetti tossici	Derivano dalla tossicità del farmaco, compaiono a dosi sovraterapeutiche, ma possono verificarsi anche a dosi terapeutiche.	Danno epatico da paracetamolo, aritmie da digitale.
Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie)	Tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV.	Shock anafilattico da penicillina, orticaria da amoxicillina.
Idiosincrasia, iper-reattività	Possono alterare la farmacocinetica (iperattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci; le principali cause sono i polimorfismi genetici a livello del sistema del citocromo P450.	Neuropatie da isoniazide, anemia emolitica da cefotetan.
Farmacodipendenza	Desiderio irrefrenabile di assumere un farmaco. Alla sospensione si può manifestare una sindrome d’astinenza.	Dipendenza da oppioidi o da benzodiazepine.
Embrio- e feto-tossicità	Capacità di un farmaco, somministrato a una gestante, di provocare malformazioni nel feto; il tipo di malformazione dipende dal periodo dell’esposizione.	Malformazioni ossee da tetracicline; ipotensione fetale da enalapril; focomelia da talidomide.

 

Effetti collaterali: dovuti al meccanismo d’azione del farmaco e correlati alla dose somministrata. Si manifestano alle normali dosi terapeutiche e si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono principalmente dovuti alla distribuzione del farmaco in tutto l’organismo.

 

Effetti tossici: dovuti al meccanismo d’azione del farmaco e correlati alla dose somministrata. Sono espressione della tossicità del farmaco e compaiono a dosi elevate, ma si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari condizione cliniche.

 

Reazioni immuno-mediate: ADR allergiche (o da ipersensibilità) mediate dal sistema immunitario e indipendenti dai meccanismi d’azione e dalla dose del farmaco, possono essere più frequenti con farmaci di natura proteica e/o di origine naturale. Sulla base del meccanismo immunologico sono classicamente suddivise in quattro  categorie  generali:

• Tipo I o anafilattiche, mediate dagli anticorpi IgE. Bersagli principali di questo tipo di reazioni sono la cute (orticaria o dermatite), il sistema respiratorio (asma) e i vasi sanguigni (shock anafilattico);
• Tipo II o citolitiche, mediate dagli anticorpi  IgG  e  IgM  con  attivazione  del  complemento;
• Tipo III o Ig mediate, con formazione di complessi antigene-anticorpo che si depositano nell’endotelio, dove si realizza una risposta infiammatoria detta malattia da siero. I sintomi sono rappresentati da reazioni cutanee orticarioidi, artralgia o artrite, linfoadenopatia e febbre;
• Tipo IV o ritardate, mediate da linfociti T e macrofagi sensibilizzati.

 

Reazioni farmacocinetiche: tipiche della risposta individuale al farmaco determinata geneticamente, nella maggioranza dei casi dovute a carenze enzimatiche (fenomeni di iper-reattività/idiosincrasia)

• Fenomeni di iper-reattività: manifestazioni cliniche riconducibili ai meccanismi d’azione del farmaco e correlate alla dose somministrata. Fenomeni in genere dovuti ad accumulo del farmaco (es. apnea da succinilcolina, in soggetti con pseudocolinesterasi atipiche, neuropatia periferica da isoniazide).
• Idiosincrasia: manifestazione clinica della reazione è di tipo anormale, non riconducibile ai meccanismi d’azione del farmaco e non correlabile alla dose (es. anemia emolitica da primachina, sulfamidici e altri farmaci con proprietà ossidanti nei soggetti con carenza di glucoso-6-fosfato-deidrogenasi).

 

Fenomeni di farmacodipendenza:

• Dipendenza psichica: forma caratterizzata da un desiderio compulsivo e irrefrenabile di assunzione di una sostanza.
• Dipendenza fisica: si manifesta attraverso la sindrome d’astinenza che compare quando non si assume più il farmaco. Si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’ultima assunzione (variabile a seconda del tipo di farmaco); caratterizzata da una serie di eventi spiacevoli, anche gravi, tipici di ciascun farmaco; si accompagna a tolleranza, cioè la necessità di aumentare la dose per ottenere l’effetto ricercato.

 

Effetti teratogeni: un farmaco viene definito teratogeno se possiede la capacità di provocare malformazioni, sia macroscopiche sia funzionali, nel feto.
Esistono principalmente due tipi di classificazione del rischio teratogeno, quella della Food and Drug Administration (FDA) (Tabella 2) e quella australiana (Tabella 3).

Tabella 2. Classificazione del rischio teratogeno secondo la classificazione dell’FDA

Classe	Potenziale rischio
Classe A	Studi metodologicamente validi e controllati sull’uomo non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo trimestre di gravidanza (e non c’è evidenza di rischio nei trimestri successivi).
Clas Classe B	Gli studi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto, ma non ci sono studi metodologicamente validi e controllati nelle donne in gravidanza. Oppure gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità che non è stata confermata da studi metodologicamente validi e controllati in donne al primo e ai trimestri successivi di gravidanza.
Classe C	Gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità per il feto e non ci sono studi metodologicamente validi e controllati sull’uomo; tuttavia, i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto.
Classe D	Gli studi sull’uomo e i dati di farmacovigilanza hanno evidenziato un rischio per il feto, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto.
Classe X	Gli studi sull’uomo o sugli animali hanno dimostrato l’insorgere di anomalie fetali e/o c’è evidenza di rischio per il feto dai dati di farmacovigilanza e i rischi associati all’utilizzo del farmaco in gravidanza sono chiaramente prevalenti rispetto a qualsiasi possibile beneficio.

 

Tabella 3. Classificazione del rischio teratogeno secondo la classificazione australiana

Classe	Potenziale rischio
Classe A	Farmaci che sono stati assunti da un ampio campione di donne in gravidanza e in età fertile senza che si sia osservato un aumento della frequenza delle malformazioni o di altri effetti tossici diretti o indiretti sul feto.
Classe B1	Farmaci che sono stati assunti solo da un numero limitato di donne in gravidanza e in età fertile senza che si sia osservato un aumento della frequenza delle malformazioni o di altri effetti tossici diretti o indiretti sul feto umano. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato una maggiore incidenza di danni al feto.
Classe B2	Farmaci che sono stati assunti solo da un numero limitato di donne in gravidanza e in età fertile senza che si sia osservato un aumento della frequenza delle malformazioni o di altri effetti tossici diretti o indiretti sul feto umano. Gli studi sugli animali potrebbero mancare o essere lacunosi; tuttavia, i dati disponibili non mostrano una maggiore frequenza di danno fetale.
Classe B3	Farmaci che sono stati assunti solo da un numero limitato di donne in gravidanza e in età fertile senza che si sia osservato un aumento della frequenza delle malformazioni o di altri effetti tossici diretti o indiretti sul feto umano. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una maggiore incidenza di danni fetali, il cui significato è considerato incerto nell’uomo.
Classe C	Farmaci che per le loro proprietà farmacologiche hanno causato o sono sospettati di causare effetti tossici sul feto umano o sul neonato, senza causare malformazioni. Questi effetti possono essere reversibili.
Classe D	Farmaci che hanno causato, si sospetta che abbiano causato o ci si aspetta che causino un aumento dell’incidenza delle malformazioni fetali o di danni irreversibili. Questi farmaci possono anche causare effetti farmacologici avversi.
Classe X	Farmaci che presentano un rischio così elevato di causare danni permanenti al feto che non devono essere utilizzati in gravidanza o in età fertile.

 

 
In base alla loro natura

Sono ulteriormente suddivisibili in:

• Prevedibili e non prevedibili (5).
• Dose dipendenti e indipendenti, distinte inoltre in acute, subacute e croniche (6) modificate ed estese con l’inserimento degli effetti teratogeni (7).
• Reazioni di tipo A (dose-dipendenti e prevedibili) e di tipo B (dose-indipendenti e imprevedibili) secondo la classificazione di Rawlings e Thompson (8).
• Reazioni avverse suddivise in 6 gruppi (come proposto da Aronson ed Edwards) (3) (Tabella 4). 

Tabella 4. Classificazione delle reazioni avverse proposta da Aronson ed Edwards (la definizione di ADR di tipo A e B sono quelle proposte da Rawlings e Thompson)

Tipo di ADR	Caratteristiche del tipo
ADR di tipo A (augmented)	Sono le più comuni/frequenti Sono definite dall’OMS come effetti collaterali Sono dose-dipendenti (più frequenti e gravi con dosi più elevate) Sono in gran parte prevedibili e talvolta evitabili utilizzando dosi inferiori Possono rappresentare un eccesso dell’azione farmacologica (es. cefalea da nitroderivati, secchezza delle fauci da antimuscarinici) o di una attività secondaria (es. diarrea da penicilline, costipazione da oppiacei) Hanno una incidenza ed una morbilità elevata, ma raramente mettono in pericolo la vita del paziente Esempio: sanguinamenti da warfarina
ADR di tipo B (bizarre)	Sono spesso di natura idiosincrasica Insorgono in una minoranza di pazienti e sono di solito gravi Sono spesso imprevedibili ed inaspettate Hanno scarsa o nulla relazione con la dose Sono indipendenti dalla azione farmacologica Sono difficili da identificare soprattutto durante la sperimentazione clinica che conduce alla autorizzazione in commercio del farmaco Esempio: nefrite interstiziale da FANS
ADR di tipo C (chronic)	Sono conseguenti all’uso di un farmaco per periodi prolungati e possono caratterizzarsi come una vera e propria malattia o come una aumentata incidenza di una malattia verso cui esiste già una predisposizione individuale (es. aumento di incidenza di tumori della mammella, complicanze tromboemboliche indotte da contraccettivi orali) La tardiva insorgenza della malattia può rendere difficile riconoscerla come una patologia causata dal farmaco Può essere talvolta difficile dimostrare la coincidenza e la causalità Esempio: discinesia tardiva da un uso protratto di neurolettici
ADR di tipo D (delayed)	Sono ADR ad insorgenza tardiva, Non è possibile osservarle nelle fasi della sperimentazione pre-marketing e non è facile riconoscerne l’origine farmacologica Esempio: linfoma da farmaci immunosoppressivi
ADR di tipo E (end of use)	Sono reazioni poco frequenti e causate dalla sospensione brusca della assunzione del farmaco. In genere tali ADR si verificano quando: a)      l’emivita del farmaco sospettato è sufficientemente breve b)      il trattamento con esso è stato sufficientemente prolungato da determinare meccanismi di dipendenza fisica c)      la sospensione del farmaco è brusca Esempio: convulsioni da benzodiazepine
ADR di tipo F (failure)	Rappresentano gli inaspettati fallimenti di una terapia con un farmaco. Le cause più frequenti di questo insuccesso sono: a)      le interazioni tra farmaci b)      gli errori nel processo di produzione di un lotto di farmaco c)      i polimorfismi genetici influenzanti la farmacocinetica o la farmacodinamica Esempio: ridotto effetto anticoagulante dall’uso associato di warfarina e carbamazepina

• Reazioni avverse classificate in base alla dipendenza della dose, del tempo e della suscettibilità del paziente (Tabella 5).

Questa classificazione, con l’acronimo DoTS, è stata proposta da Aronson e Fermer (9) e prende in considerazione la dose-dipendenza (Do), il tempo di insorgenza della reazione (T) e la suscettibilità del paziente (S).
La dose-dipendenza (Do) è in relazione al fatto che gli effetti (sia benefici sia avversi) dei farmaci sono sempre in qualche modo correlati alla dose.
Il tempo di insorgenza di una reazione (T) può insorgere in un qualsiasi momento di un trattamento, indipendentemente dalla sua durata. E pertanto si possono distinguere in base al tempo.

Molti effetti farmacologici dipendono sia dalla concentrazione del farmaco, sia dal sito d’azione, sia dal decorso temporale della sua comparsa. Si distinguono due modelli di relazioni temporale delle ADR: indipendenti e dipendenti.

Le reazioni tempo-indipendenti
ADR che possono insorgere in ogni momento del trattamento, indipendentemente dalla sua durata e si verificano come effetto:

• farmaceutico: quando la dose e/o la biodisponibilità vengono alterate, come succede se si prescrive lo stesso farmaco, ma con una formulazione farmaceutica differente (per esempio il litio);
• farmacocinetico: quando la concentrazione del farmaco nel sito d’azione viene modificata (per esempio tossicità da digossina in seguito ad alterazione della funzionalità renale);
• farmacodinamico: quando la risposta farmacologica è alterata senza una modificazione della concentrazione (per esempio la tossicità della digossina in associazione a una deplezione di potassio).

Le reazioni tempo-dipendenti sono suddivisibili in 6 sottotipi:

• reazioni tardive: si verificano
• reazioni intermedie: si verificano con un certo ritardo; presentano scarso o nessun rischio di insorgenza tardiva, se non si sono verificate dopo un certo tempo (es. reazioni di ipersensibilità di tipo IV: ipersensibilità cutanea agli antistaminici e rash pseudo-allegico da ampicillina/amoxicillina);
• reazioni precoci: si verificano all’inizio del trattamento e verso cui il paziente sviluppa tolleranza (es. cefalea da nitrati);
• reazioni da prima dose: si verificano dopo la prima dose del trattamento e non necessariamente in seguito (per esempio ipotensione dopo la prima dose di un ACE-inibitore, reazioni di ipersensibilità di tipo I);
• reazioni rapide: si verificano solo quando un farmaco viene somministrato troppo rapidamente (es. sindrome dell’uomo rosso da vancomicina);
  1. raramente o non si verificano affatto all’inizio del trattamento, ma il rischio aumenta con un’esposizione continua o ripetuta (es. l’osteoporosi da corticosteroidi, la discinesia tardiva da antagonisti dei recettori dopaminergici);
  2. quando un farmaco viene interrotto o quando la sua dose viene ridotta dopo un trattamento prolungato (es. sindrome da sospensione di oppiacei e benzodiazepine, infarto acuto del miocardio dopo sospensione di beta-bloccanti);
• reazioni ritardate: si osservano un certo tempo dopo l’esposizione, persino quando il farmaco viene sospeso prima che appaia la reazione (es. teratogenesi: focomelia da talidomide).

Tabella 5. Esempi di patologie e relativa classificazione DoTS.

Esempi	Classificazione DoTS
Osteoporosi da corticosteroidi	Collaterale per la dose (Do) Tardiva in base al tempo di comparsa (T) Dipendente dall’età e dal sesso in base alla suscettibilità (S)
Anafilassi da penicilline	Ipersensibilità per la dose (Do) Da prima dose in base alla comparsa (T) Non compreso perché richiedente una prima sensibilizzazione (S)
Epatotossicità da isoniazide	Collaterale per la dose (Do) Intermedio per il tempo di comparsa (T) e dipendente da corredo genetico (metabolismo del farmaco) Età, sesso, fattori esogeni (alcol) e patologie (malnutrizione) (S)

 

In base alla frequenza

Il Consiglio per le Organizzazioni delle Scienze Mediche (CIOMS) le classifica come riportato in Tabella 6.

Tabella 6. Scala del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)

Frequenza ADR	N. casi /N. esposti	Esempi
Molto frequente	>1/10	Edema da glitazoni, ipoglicemia da antidiabetici orali, disturbi gastrointestinali da FANS
Frequente	>1/100 – <1/10	Mialgia da statine
Non frequente (occasionale)	>1/1.000 – <1/100	Miopatia da statine, ipotensione ortostatica da alfa-bloccanti.
Rara	>1/10.000 – <1/1.000	Rabdomiolisi da statine, perdita dell’udito da fluorochinoloni
Molto rara	<1/10.000	Rottura del tendine di Achille da fluorochinoloni,osteonecrosi della mandibola da bifosfonati

 

In base alla gravità

“Un’ADR è grave quando causa morte, ospedalizzazione o prolungamento della stessa, invalidità grave o permanente, mette in pericolo la vita del paziente, comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita” (10).

La gravità è la rilevanza di una condizione clinica. E’ stata proposta una classificazione della gravità come riportato in Tabella 7.

Tabella 7. Criteri di severità secondo Hartwig et al (11).

Grado di severità	ADR
1	Insorge, ma non comporta nessuna modifica nel trattamento con il farmaco sospettato
2	Richiede la sospensione del farmaco o la modifica della sua dose. Non è richiesto nessun trattamento aggiuntivo né un antidoto. Nessun prolungamento della degenza
3	Richiede la sospensione del trattamento con il farmaco sospettato sia interrotto, sospeso o che la terapia venga cambiata o che ci sia bisogno di un antidoto
4	Che sia di livello 3 con un aumento della durata  della ospedalizzazione di almeno un giorno o che la stessa ADR sia la causa del ricovero in ospedale
5	Che sia una ADR di gravità 4 che comporti una terapia medica intensiva
6	Richiede che essa rappresenti un pericolo permanente per il paziente
7a	Sia stata causa indiretta della morte del paziente
7b	Sia stata causa diretta della morte del paziente

 

In base all’intensità

Le reazioni avverse possono essere lievi, moderate o rilevanti.

 

In base alla notorietà

Una reazione avversa è definita inattesa o non nota se non è prevista nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (9). 

 

In base alla prevedibilità/evitabilità

Secondo Schumok e Thornton (12) le ADR possono essere suddivise come riportato nella Tabella 8.

Tabella 8. Classificazione delle ADR in base alla prevedibilità/evitabilità.

Scala di evitabilità	Condizioni
ADR sicuramente evitabile	Quando si è verificata una o più delle seguenti condizioni: Presenza di anamnesi di allergia o di precedenti reazioni al farmaco Il farmaco coinvolto era inappropriato per il paziente La dose, la via e la frequenza di somministrazione erano inappropriate per età, peso o patologie concomitanti
ADR probabilmente evitabile	Quando si è verificata una o più delle seguenti condizioni: Non sono stati effettuati i test di laboratorio necessari Era presente una documentata interazione Scarsa compliance Esisteva una misura di prevenzione (per esempio: monitoraggio) non applicata al paziente Se una misura di prevenzione era stata applicata, ma era inadeguata o non appropriata.
ADR non evitabile	Quando non si è verificata nessuna delle condizioni sopra elencate.

 

In base alla specificità

Un’ADR può essere classificata come specifica o aspecifica, a seconda che la reazione sia causata solo dal farmaco (specifica) o se esistono altre possibili cause che possono interessare qualsiasi organo e apparato (aspecifica).
Ad esempio, nel corso di un trattamento farmacologico, nausea e vomito possono essere indotti dalla terapia ed in questo casa le ADR saranno specifiche, ma potrebbero essere dovuti a molte altre cause ed in tal caso le ADR non avrebbero una reale specificità.
La maggior parte delle ADR tuttavia sono  aspecifiche, il che rende più difficile l’identificazione e richiede ovviamente un’accurata diagnosi differenziale.
Di aiuto possono essere i dati epidemiologici, ad esempio la probabilità che il riscontro di agranulocitosi sia dovuto al farmaco in corso di una terapia ha un’elevatissima probabilità (vedi Tabella 9).

Tabella 9. Esempi di patologie con percentuale di casi attribuibili a farmaci sulla base di dati di letteratura

Patologia	% di casi associati a farmaci
Necrolisi epidermica tossica	90
Agranulocitosi	70
Eritema multiforme	50
Anafilassi	45
Emorragia gastrointestinale	40
Anemia aplastica	20
Asma	10
Pancreatite acuta	<10

 

Bibliografia

1. Allegato 1, D. Lvo 95/03. “Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali”.
2. Drug Monitoring. WHO Technical Report Series 425. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1969.
3. Edwards IR,  Aronson    Adverse  drug  reactions:  definitions,  diagnosis,  and  management.  Lancet  2000; 356: 1255-9.
4. Agenzia Italiana del Farmaco. La nuova normativa di farmacovigilanza 
5. Wajne EJ. In: Walpole AL, Spinks A, eds. The evaluation of drug toxicity. London, Churchill, 1958; 1-11.
6. Levine RR. Factors modifying the effects of drugs in individuals. In: Pharmacology. Drug actions and reactions. Boston, Little Brown 1973; 261-91.
7. Wade OL, Beeley L. Adverse Reactions to drugs, 2nd ed. London, William Heinemann, 1976.
8. Rawlins MD. Clinical pharmacology. Adverse reactions to drugs. BMJ 1981; 282: 974-6.
9. Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTs: new approach to classifying adverse drug reactions. BMJ 2003; 327: 1222-5.
10. EudraLex Vol. 10 
11. Hartwig S, et al. Preventability and severity assessment in reporting adverse drug reactions. Am J Hosp Pharm1992; 49: 2229-22
12. Schumock GT, Thornton JP. Focusing on the preventability of adverse drug reactions. Hosp Pharm 1992; 27: 538.