A cura di Antonio Santangelo1 e di Saffi Ettore Giustini2
- UOSD Farmacologia Clinica. AOU Policlinico “G. Martino” Messina
- MMG Montale (PT)
Nota
I casi clinici descritti sono totalmente inventati o adattati a scopo didattico
Il caso clinico
Un uomo di 73 anni giunse, trasportato dal 118, al Pronto Soccorso per disorientamento spazio-temporale, ottundimento del sensorio e cefalea.
Presentava i seguenti parametri vitali: pressione arteriosa 170/90, tachicardia sinusale 120 b/min, tachipnea (24 atti respiratori al minuto), saturazione sotto ossigeno 88% (v.n. > 95%), temperatura corporea 37,8°C.
All’anamnesi prossima i familiari riferivano che negli ultimi giorni si era manifestata una sintomatologia dispnoica e tussigena che era andata peggiorando con tendenza al sopore.
Per il peggioramento della tosse produttiva con espettorazione, che faceva sospettare una riacutizzazione bronco-infettiva, e per la febbre (38°C), da quattro giorni il medico di medicina generale aveva prescritto una terapia con un fluorochinolonico per os. La terapia con metformina (che il paziente praticava da circa un anno al dosaggio di 500 mg per due al dì) era stata incrementata nelle ultime due settimane a 850 mg tre volte al dì a causa dello scarso compenso glico-metabolico determinato dal concomitante utilizzo di steroidi per os (prednisone) per il controllo delle periodiche riacutizzazione respiratorie cui andava soggetto il paziente.
All’anamnesi familiare risultava un gentilizio positivo per malattie cardiovascolari (padre) e metaboliche (madre).
All’anamnesi remota il paziente riferiva di essere affetto da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da 10 anni ed insufficienza respiratoria cronica in terapia con OLT (ossigenoterapia domiciliare a lungo termine) da circa due anni.
In regime ospedaliero si procedeva alle seguenti indagini:
- Indagini di neuroimaging (TAC encefalo) eseguite durante il ricovero che escludevano episodi emorragico-ischemici;
- Emogasanalisi arteriosa che documentava un quadro di acidosi metabolica di tipo lattica.
Per tale motivo venne richiesta una valutazione internistico-diabetologica e pneumologica e si procedeva alla sospensione della metformina, sostituita con piccoli boli di insulina rapida. Nei giorni a seguire in regime di ospedalizzazione si assisteva ad un graduale e progressivo miglioramento del sensorio e del quadro clinico generale.
La diagnosi:
La risoluzione dei sintomi dopo sospensione del farmaco (dechallenge positivo) permette di affermare che si è trattato di una reazione avversa alla metformina (quadro di encefalopatia di natura funzionale-metabolico da acidosi metabolica di tipo lattica di origine iatrogena) in paziente affetto da BPCO con insufficienza respiratoria cronica in OLT.
Applicando la scala delle probabilità di Naranjo (1), la correlazione tra l’esposizione alla metformina e la comparsa di acidosi lattica è risultata “probabile” (punteggio 6).
Commento
1) Può la metformina aver causato la comparsa di acidosi lattica?
La prescrizione di metformina è appropriata nei pazienti affetti da BPCO con riacutizzazioni infettive, tuttavia nei soggetti con insufficienza respiratoria cronica la metformina può provocare, seppur raramente, acidosi lattica e/o alcalosi respiratoria, soprattutto in soggetti con riduzione della funzionalità renale (acuta e cronica) e disidratazione (2-5).
Per tale motivo il RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) suggerisce di evitare l’utilizzo del farmaco e di sospenderne l’assunzione nelle suddette condizioni clinico-patologiche (6).
L’AIFA, in collaborazione con altre società scientifiche, ha ribadito che “ … si raccomanda, inoltre, di evitare l’uso di metformina in caso di patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale (insufficienza respiratoria, scompenso cardiaco acuto, infarto miocardico recente, shock), di digiuno o malnutrizione, di insufficienza epatica, di intossicazione acuta da alcool e alcolismo, condizioni nelle quali vi è un aumentato rischio di acidosi lattica”(7).
2) Con quale meccanismo la metformina può determinare acidosi lattica?
I soggetti con quadro di ipossia/ipossiemia latente o manifesta (scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria) possono andar incontro ad episodi di acidosi lattica perché le biguanidi possono determinare un’alterazione nei meccanismi di respirazione mitocondriale (8-10).
3) Quale terapia antidiabetica sarebbe stata consigliabile a questo paziente?
Nel caso descritto il peggioramento negli anni della funzionalità respiratoria (9) avrebbe potuto e dovuto suggerire la sospensione a scopo cautelativo della metformina.
Infatti la diagnosi di insufficienza respiratoria cronica, confermata anche dalla terapia con OLT, esprime e documenta lo sviluppo di un quadro di ipossia/ipossiemia che predispone alla genesi dell’acidosi lattica. Il peggioramento degli scambi gassosi che hanno condotto allo sviluppo di un quadro di insufficienza respiratoria cronica avrebbe dovuto suggerire lo switch ad altro ipoglicemizzante orale (sulfoniluree o gliptine). Qualora il quadro glico-metabolico non fosse stato sufficientemente controllato con la sola terapia orale, sarebbe stato opportuno aggiungere un analogo dell’insulina umana a lunga durata d’azione serale (11-14).
Take home message
La metformina è un ipoglicemizzante orale di prima linea per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2, sebbene spesso sottoutilizzato come terapia standard. Numerose evidenze hanno confermato l’ottimo profilo costo-beneficio in svariati gruppi a rischio (pazienti obesi/sovrappeso, cardiopatici, nefropatici). Rimane, tuttavia, da sottolineare che, come per tutti i farmaci, va sempre eseguito un accurato follow-up periodico che includa una valutazione dell’eventuale presenza di comorbidità.
Bibliografia
- Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-245.
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- Bryant SM, et al. Metformin-associated respiratory alkalosis. Am J Ther 2004; 11: 236-7.
- Foglio illustrativo: informazioni per il paziente GLUCOPHAGE 500 mg polvere per soluzione orale in bustine Metformina cloridrato. Documento reso disponibile da AIFA il 30/07/2014
- Raccomandazioni AIFA sull’utilizzo dei medicinali a base di metformina nella gestione del diabete mellito di tipo 2. 07/2011. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/raccomandazioni-sull%E2%80%99utilizzo-dei-medicinali-base-di-metformina-nella-gestione-del-diabete-m.
- Nyirenda MJ, et al. Severe acidosis in patients taking metformin-rapid reversal and survival despite high APACHE score. Diab Med 2006; 23: 432-435.
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- Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID) – Standard italiani per la cura del diabete mellito 2014. Data di rilascio: 28 maggio 2014.
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- Franco Cosmi, Deborah Cosmi. ll trattamento ipoglicemizzante nel paziente cardiopatico con diabete mellito di tipo 2. G Ital Cardiol 2010; 11: 460-466.
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